柴贝止痫汤治疗难治性癫痫的疗效观察及干预P-gP的机制研究

发布时间：2019-02-20 07:43

【摘要】：癫痫是最常见的神经系统疾病之一,全世界约有6500万癫痫患者。癫痫反复发作可产生诸多不利影响,如意外损伤、神经或精神疾患共病、社交障碍、生活质量下降,甚至死亡。癫痫患者的高死亡率多与外伤性脑损伤、癫痫持续状态、自杀、肺炎及癫痫猝死等有关[1-2]。大约30%的癫痫患者在应用不同的抗癫痫药物(Antiepileptic Drugs, AEDs)后,不能达到控制癫痫发作的最终目的,对AEDs耐药,病程迁延、进展为难治性癫痫(Intractable Epilepsy, IE)。近年来大量实验研究认为耐药蛋白,尤其是P-糖蛋白的高表达可能是难治性癫痫的最重要的耐药机制之一。目前,通过降低耐药蛋白的高表达来逆转患者对AEDs的耐药性是IE的研究热点。中医药治疗癫痫历史悠久,经验丰富,已有大量临床研究表明,中医辨证论治及个性化治疗,在治疗癫痫,尤其是难治性癫痫中有可靠的临床疗效,且中药药性温和、不良反应小。课题组前期的基础及临床研究均证实中药柴贝止痫汤联合AEDs治疗难治性癫痫能抑制多药耐药蛋白的高表达,临床疗效确切。[目的]观察柴贝止痫汤添加治疗难治性癫痫的临床疗效及安全性；观察柴贝止痫汤对难治性癫痫大鼠模型及血脑屏障上P-糖蛋白的影响及作用机制。[方法]临床研究,采用配对病例对照研究方法,治疗组与对照组各纳入难治性癫痫患者70例。对照组保持原有抗癫痫药物不变,治疗组在保持原有抗癫痫药物不变的基础上给予柴贝止痫汤添加治疗。疗效指标包括癫痫发作频率、癫痫计分积分、癫痫发作伴随症状积分及脑电图。记录药物保留率及不良反应。实验研究,整体实验采用侧脑室注射海人酸制备难治性癫痫大鼠模型,分为正常组、假手术组、模型组、卡马西平组、中药组和中西药组共计6组,给药3个月后取新鲜脑海马组织,观察各组大鼠海马组织COX-2、NF-κ B的表达情况,并进行组间差异比较；离体实验通过培养单层大鼠脑微血管内皮细胞,由谷氨酸干预制备P-gp高表达的细胞模型,经中药柴贝止痫汤颗粒水溶液干预后,观察COX-2、PGE2、NF-κB、P-gp的表达情况,并进行组间差异比较。[结果](1)对于难治性癫痫的患者,治疗组与对照组比较,在减少患者痫性发作的频率(P0.05),减轻全面性强直-阵挛发作类型患者的发作严重程度(P0.05),改善患者癫痫发作伴随症状(头痛、头晕、胸闷、痰多、疲乏、抑郁、失眠及记忆困难等)上有明显优势(P0.05)；且未发现严重不良反应；(2)海人酸致痫大鼠脑组织COX-2、NF-KB的表达升高,中药组、中西药组与模型组比较,COX-2、NF-κB的表达降低(P0.05)；(3)由谷氨酸干预制备P-gp高表达的细胞模型,经中药柴贝止痫颗粒水溶液干预后,柴贝止痫汤各浓度组(100ug/mL组、250 ug/mL组、500ug/mL组)COX-2、 NF-κB、P-gp的表达均较模型组降低(P0.05)；柴贝止痫颗粒水溶液各浓度组(100ug/mL组、250 ug/mL组、500ug/m L组)细胞培养液COX-2的含量较模型组降低(P0.05)；柴贝止痫颗粒水溶液500ug/mL组细胞培养液PGE2的含量较模型组降低(P0.05)。[结论](1)对于难治性癫痫的患者,中药柴贝止痫汤添加用药治疗,该方案安全、有效。(2)柴贝止痫汤可以下调海人酸致痫大鼠海马组织COX-2、NF-κB的表达；并可下调血脑屏障COX-2、PGE2、NF-κB, P-gp的表达,其下调P-gp作用机制可能是通过抑制COX-2酶,减少PGE2的释放,进而抑制NF-κ B,从而下调P-gp的表达,增加进入脑内AEDs的药物浓度,从而逆转难治性癫痫多药耐药。
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【学位授予单位】：北京中医药大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R742.1

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