RBM3和VEGF在脑动静脉畸形中的差异性表达及相关机制研究

发布时间：2019-04-10 14:56

【摘要】：脑动静脉畸形(cerebral arteriovenous malformations,c AVM)是神经外科常见的脑血管疾病之一,也是青少年致残、致死的危险因素。它是由异常的动脉和静脉血管连接形成,中间没有毛细血管网及神经组织[1]。动静脉畸形由供血动脉、畸形团、引流静脉组成的异质血管病变,其位置、大小、引流静脉多种多样,在普通人群的发病率低于1%,多见于额叶、颞叶、顶叶,其它部位如枕叶、小脑、脑干也有发生。脑动静脉畸形可无症状,也可出现反复的颅内出血、癫痫发作、头痛、头晕等临床症状。目前动静脉畸形的发病机制尚未完全阐明。传统观点认为,动静脉畸形是一种先天性病变,在胚胎发育的第3周时,原始脑血管开始分化为动脉、静脉及毛细血管网,此时动脉和静脉并行排列,邻接紧密,若血管发育受阻,动静脉之间就会形成沟通,形成动静脉畸形。在以往的研究中发现,脑动静脉畸形团的动脉部分已经发育成熟,而静脉部分的血管还停留在胚胎时期,认为畸形是由静脉发育障碍引起的。对手术切除脑动静脉脉畸形(c AVM)组织的研究表明,畸形的产生是一个活跃的血管生成和炎症过程,而不是一个静态的先天性异常。几组研究显示[2、3]动静脉畸形的突出特征是,血管内皮细胞生长因子(VEGF)的m RNA和蛋白水平的相对高表达。根据动物模型实验,VEGF增加了动静脉畸形出血的倾向。在动静脉畸形培养出的内皮细胞中,血管内皮细胞生长因子(VEGF)的表达水平升高,VEGF-1和VEGF-2与对照的内皮细胞相比表达显著升高。RNA结合基序蛋白3(RNA-binding motif protein 3,RBM3)属于高度保守的RNA结合蛋白家族成员之一,是一种重要的冷休克蛋白,存在于哺乳动物的细胞中,在低温、缺血、缺氧等环境刺激其表达量升高[4]。RBM3可增强COX-2、IL-8、VEGF m RNA的稳定性和翻译[5]。而脑动静脉畸形的血管团长期处于高血流、高压力的状态下,继发畸形团的“盗血”现象,引起周围脑组织缺血、缺氧,刺激组织分泌相关因子,所以我们推测正是由于这些因素和相关因子的相互作用,促进动静脉畸形的血管再生和重塑。目的:通过检测RNA结合基序蛋白RBM3、血管内皮细胞生长因子VEGF在动静脉畸形患者畸形团中的表达情况,结合患者临床和影像学特征,探讨RBM3、VEGF在畸形团中的表达情况与脑动静脉畸形血流动力学相关性,阐明RBM3、VEGF之间的关联性及其调控血管发育的作用,为动静脉畸形的分子生物学研究提供新的思路。方法:选取经数字减影血管造影术(DSA)、核磁共振成像(MRI)和病理切片明确诊断的动静脉畸形患者的畸形团35例,以及癫痫患者脑组织6例,脑动静脉畸形和癫痫患者均为北京天坛医院神经外科行手术治疗。通过计算脑动静脉畸形患者DSA图像上供血动脉与引流静脉出现的时间间隔(A-V),将患者按血流动力学的不同分为两组:高流量组(A-V≤2帧)(Fig.1),19例;低流量组(A-V2帧)(Fig.2),16例。将术中获取的畸形团和脑组织进行石蜡包埋及切片,取同一组织相邻两张切片,分别对标本进行免疫组织化学方法染色并检测RBM3、VEGF的表达。然后通过SPSS 19.0进行RBM3、VEGF的表达水平在动静脉畸形的差异性表达和关联性分析。结果:(1)RBM3在动静脉畸形低流量组(24.4%)和高流量组(36.6%)的阳性表达率均高于正常脑血管内皮细胞阳性表达率,且差异具有显著的统计学意义(P0.01)(Table 1);RBM3在动静脉畸形低流量组和高流量组的表达差异具有显著的统计学意义(P0.01)(Table 2);通过关联性分析,结果P0.01,认为RBM3的表达水平与脑动静脉畸形异常血管团的血流动力学具有关联性,其关联系数为C=0.672。(2)RBM3在动静脉畸形出血组和未出血组的差异表达,差异无统计学意义(P0.05)(Table 3)。(3)VEGF在动静脉畸形低流量组和高流量组的阳性表达率,差异无统计学意义(P0.05)(Table 4);VEGF在动静脉畸形出血组和未出血组的差异表达,差异无统计学意义(P0.05)(Table 5)。(4)RBM3和VEGF在脑动静脉畸形组织中表达的相关性:经检验,RBM3和VEGF在脑动静脉畸形组织中的蛋白表达无相关性(P0.05)(Table 6)。结论:(1)RBM3在正常脑组织血管不表达或低表达,而在动静脉畸形中高表达并且随畸形流量升高其表达量也随之升高。表明RBM3与动静脉畸形的发生有关,并且其表达量受血管畸形血流动力学的影响。RBM3在脑动静脉畸形出血组与未出血组之间的表达无统计学意义,说明RBM3的表达与畸形是否出血无关。(2)VEGF在动静脉畸形出血和未出血组之间的表达无统计学意义,说明VEGF的表达与畸形是否出血无关。(3)RBM3和VEGF在动静脉畸形表达升高但它们之间无相关性,可能与在影响脑动静脉畸形生成的过程中受不同因素影响,也可能与标本的个体差异有关。提示两者可能由不同的诱发因素和信号传导通路刺激其表达。
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【学位授予单位】：河北医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R743.4

【参考文献】