结核分枝杆菌热休克蛋白65对HER2肿瘤相关抗原和胶质瘤裂解物的佐剂作用

发布时间：2019-06-02 12:16

【摘要】：结核杆菌热休克蛋白65(HSP65)能够交叉提呈抗原给MHC I类分子来诱导特异性的CTL，激活固有免疫，促进DC成熟和Th1类免疫反应，广泛用作肿瘤疫苗佐剂，但仍有下列问题需进一步研究：(1) HSP65作为佐剂的剂量效应；(2)如何提高HSP65的佐剂效应；(3) HSP65作为佐剂的机制。我们分别以HSP65-HER2肿瘤抗原融合蛋白和HSP65与胶质瘤裂解物混合物来研究HSP65的分子内和分子间佐剂效应。 第一部分，HSP65的分子内佐剂效应。我们利用HSP65-HER2来研究HSP65佐剂的剂量效应。此外，为了增强HSP65-HER2抗肿瘤效果，我们联用了一种B型CpG ODN (BW006)。结果表明：(1)预防性应用HSP65-HER2可以显著延长荷瘤小鼠的生存期，但小剂量的抗肿瘤效果更强；(2)小剂量HSP65诱导小鼠脾细胞表达Th17特征性的细胞因子IL-17A的能力更强；(3) BW006可以显著增强HSP65-HER2的预防性和治疗性抗肿瘤效果，并诱导出更强的Th1类免疫反应。结论：预防应用时，HSP65作为分子内佐剂可以协助HER2抗原诱导有效抗肿瘤免疫应答。小剂量HSP65的佐剂效果更强，可能与其诱导更强的Th17免疫反应有关。BW006可以增强HSP65-HER2的抗肿瘤效果，提示BW006联用HSP65可以作为治疗性疫苗的佐剂。 第二部分，，HSP65的分子间佐剂效应。我们研究小剂量HSP65能否协助胶质瘤裂解物（GTL）通过诱导Th17免疫反应来治疗小鼠原位脑胶质瘤。结果表明：(1)治疗性应用HSP65-GTL可以延长小鼠的生存期。(2) HSP65-GTL上调脾细胞以及免疫引流区淋巴结中的Th17免疫反应并促进细胞表达CD69。(3) HSP65-GTL上调脑胶质瘤浸润淋巴细胞中Th17细胞的比例并加重肿瘤局部的炎症浸润。结论：小剂量HSP65可以协助胶质瘤裂解物诱导Th17免疫反应，而Th17细胞可以通过血脑屏障并促进免疫细胞移行到胶质瘤局部去来杀伤肿瘤。 综上，HSP65作为分子内佐剂可以通过诱导Th17免疫反应来增强其抗肿瘤效果，而其在小剂量的应用效果更好。小剂量HSP65作为分子间佐剂可以协助胶质瘤裂解物诱导Th17免疫反应来治疗原位脑胶质瘤。
[Abstract]:......
【学位授予单位】：吉林大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2014
【分类号】：R739.41

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本文编号：2491093