吉兰—巴雷综合征的临床特征、治疗及预后分析

发布时间：2019-07-19 17:25

【摘要】：第一部分外源性神经节苷脂导致吉兰-巴雷综合征的临床特征背景与目的:虽然神经节苷脂导致吉兰-巴雷综合征(Guillain-Barrésyndrome,GBS)早在欧洲国家中有报道。作为一种神经营养药物,神经节苷脂目前仍在国内广泛应用,但神经节苷脂所致GBS国内罕见报道;此外,神经节苷脂相关性GBS与非神经节苷脂相关性GBS的临床特征对比亦罕有报道。方法:研究对2013年陆续发现的7例应用外源性神经节苷脂导致GBS者与同期就诊的77例非外源性神经节苷脂GBS患者的临床特征进行对比。结果:外源性神经节苷脂导致GBS组及非外源性神经节苷脂GBS组患者的平均年龄、脑脊液蛋白量以及脑神经受累情况均不存在明显差异,但两组患者的疾病严重程度存在明显差异:另外前者的Hughes Functional Grading Scale(HFGS)评分高于后者(4.9±0.4 vs 3.6±1.0,p0.001),且外源性神经节苷脂导致GBS组Medical Research Council(MRC)总分(7.7±5.5 vs 36.9±14.5,p0.001)较低,提示外源性神经节苷脂导致GBS组疾病严重程度较重。另外,外源性神经节苷脂导致GBS患者呼吸衰竭发生比率较高(85.7%vs 15.6%,p0.01),同样说明疾病严重程度较重。通过对两组患者治疗后出院时的HFGS及MRC评分比较发现:外源性神经节苷脂导致GBS组患者的短期预后差(HFGS:4.3±0.5 vs 2.8±1.1;MRC:17.3±12.9 vs 46.0±13.9,both p0.001)。7例外源性神经节苷脂导致GBS患者的神经电生理改变均提示为轴索损害,通过进一步与非外源性神经节苷脂组急性运动轴索型GBS的临床特征进行比较发现:外源性神经节苷脂导致GBS病情重且短期预后差,但是两组患者血浆及脑脊液中抗GM1抗体及抗GT1a抗体浓度无明显差异。结论:外源性神经节苷脂应用可触发GBS,其神经电生理改变主要是轴索损害,且患者病情较重且短期预后差。第二部分成人与儿童吉兰-巴雷综合征的临床特征比较背景与目的:吉兰-巴雷综合征(Guillain-Barrésyndrome,GBS)是目前引起急性四肢瘫痪的重要原因之一,其主要临床特征为四肢进展性、迟缓性瘫痪。GBS可发生于任何年龄,但儿童患者少于成人。由于GBS发病率较低,目前罕见儿童与成人GBS临床特征比较的研究。因此我们对儿童及成人GBS患者的临床特征进行了分析对比。方法:研究对2003年至2014年就诊于吉林大学第一医院的541名成人GBS及209名儿童GBS患者的临床特征进行分析比较。结果:儿童GBS患者中疼痛症状更为常见(17.2%vs 9.6%,p0.01),同时其疾病达峰时间较短(6.3d vs 7.3d,p0.01),儿童GBS患者球麻痹发生率较成人高(14.8%vs 22.0%,p0.05),但是两组患者的疾病严重程度并不存在明显差异。另外成人与儿童GBS患者均于夏季高发,尤其是7、8月份多见,但是这种趋势在儿童患者中更为明显(p0.01)。对成人与儿童患者GBS不同亚型临床特征比较发现:成人与儿童患者急性运动轴索型GBS(acute motor axonal neuropathy,AMAN)以及急性炎性脱髓鞘型GBS(acute inflammatory demyelinating polyneuropathy,AIDP)的临床特征总体并无明显差异。与成人GBS患者类似,球麻痹(OR:4.621,95%CI:1.240-17.218,p0.05)以及较低的MRC峰值(OR:0.897,95%CI:0.855-0.941,p0.01)是儿童GBS患者呼吸衰竭的危险因素,但自主神经功能障碍是儿童GBS患者而非成人患者呼吸衰竭的危险因素(OR:70.415,95%CI:9.265-535.158,p0.01),此结果通过对成人与儿童GBS患者的临床特征比较后进一步证实:自主神经功能障碍发生率在儿童患者中明显高于成人组(39.1%vs 8.8%,p0.01)。免疫球蛋白作为GBS治疗的一线方法,其疗效在成人与儿童GBS患者中并未发现明显差异(p0.05)。结论:儿童GBS的临床特征与成人患者中存在一定的差异;不同于成人GBS患者,自主神经功能障碍是儿童GBS呼吸衰竭的独立危险因素。第三部分糖皮质激素对成人吉兰-巴雷综合征的治疗效果分析背景与目的:免疫球蛋白(Intravenous immunoglobulin,IVIg)是治疗吉兰-巴雷综合征(Guillain-Barrésyndrome,GBS)的有效手段,但部分患者经上述治疗仍留有后遗症。单纯糖皮质激素在国外研究中发现对GBS治疗无效,但IVIg联合糖皮质激素对GBS的治疗效果仍存在争议。目前中国对GBS治疗意见多依据国外的研究结果。但国内外GBS的亚型分布存在明显差异,对于同一种治疗可能反应不同。本研究对糖皮质激素在成人GBS患者的治疗效果进行分析。方法:研究选取2003年至2014年就诊的527名GBS住院并接受治疗的成年患者,根据患者治疗方法的不同进行分组:IVIg治疗组,IVIg联合糖皮质激素治疗组,单纯糖皮质激素治疗组,对症支持治疗组。不同治疗方法疗效的评价主要是通过疾病达峰与治疗一定时间后Hughes Functional Grading Scale(HFGS)以及Medical Research Council(MRC)分值改善情况进行判定,其中HFGS至少降低一个等级或是MRC改善大于等于5分认定为治疗有效结果:呼吸衰竭GBS患者中,IVIg治疗组的感染发生率与IVIg联合糖皮质激素治疗组并无明显差异(p0.05),但是两组治疗的有效率存在明显差异,其中IVIg组的治疗有效率明显高于IVIg联合糖皮质激素治疗组(MRC:97%vs72.4%,p0.05;HFGS:97%vs 72.4%,p0.05)。无呼吸衰竭但卧床GBS患者中,IVIg治疗组与IVIg联合糖皮质激素治疗组的感染发生率相近(p0.05),且两种治疗的有效率亦无明显差异(MRC:89.6%vs 86.5%;HFGS:69.6%vs 61.5%;both p0.05),即使糖皮质激素在发病7天内开始应用,两组治疗的有效率亦无明显差异(p0.05)。另外,对于帮扶下可行走的GBS患者(HFGS=3)以及HFGS3分的GBS患者,对症支持治疗、IVIg治疗及糖皮质激素治疗的疗效相当(p0.05)。结论:IVIg联合糖皮质激素并不利于呼吸衰竭GBS患者的短期预后,对于无呼吸衰竭的但卧床的GBS患者,IVIg基础上加用糖皮质激素的疗效并不优于与单纯IVIg治疗,而对于可以行走的GBS患者,糖皮质激素疗效与对症治疗疗效相当。第四部分空腹血糖水平与成人吉兰-巴雷综合征的疾病严重程度及短期预后的相关性研究背景与目的:高血糖与诸多疾病的发生、进展及临床预后之间存在一定关联,但其与吉兰-巴雷综合征(Guillain-Barrésyndrome,GBS)患者疾病严重程度及预后之间的关系目前尚无大样本量研究。我们的研究对空腹血糖与成人GBS疾病严重程度及短期预后之间的关系进行初步探讨。方法:371名GBS且入院行空腹血糖检验患者根据其空腹血糖情况分为空腹血糖正常组以及升高组,对两组患者的基本临床特征进行比较,并对空腹血糖与GBS患者疾病严重程度及短期预后进行相关性分析。结果:127名成人GBS患者入院空腹血糖升高,其余244名患者空腹血糖正常,两组患者平均年龄分别为46.6岁及37.8岁(p0.01),空腹血糖升高组≥60岁老年患者比例更高(18.1%vs 9.0%,p0.05)。两组的男性患者比例、前驱感染病史发生率、腱反射减弱或消失比例、脑神经受累、感觉障碍、低钠血症患者比例均无明显差异(all p0.05),发病距就诊时间以及疾病达峰时间亦无明显差异(both p0.05)。空腹血糖升高组峰值Hughes Functional Grading Scale(HFGS)大于3分的患者比例更高(69.3%vs 58.6%,p0.01)。空腹血糖升高组患者入院及峰值Medical Research Council(MRC)均低于空腹血糖正常组(both p0.01),入院及峰值HFGS高于空腹血糖正常组(both p0.01),提示空腹血糖升高组患者的疾病严重程度较重。通过对两组患者住院天数以及出院神经功能评分比较发现:空腹血糖升高组患者住院天数明显长于空腹血糖正常组(p0.01),且空腹血糖升高组患者出院MRC低于空腹血糖正常组(p0.05),而出院HFGS高于空腹血糖正常组(p0.01),说明空腹血糖升高组患者短期预后不良。进一步对空腹血糖与疾病严重程度及短期预后的相关性分析发现:空腹血糖与入院、峰值及出院MRC均呈负相关(all p0.01),而与入院、峰值、出院HFGS及住院天数呈正相关(all p0.01)。结论:空腹血糖升高与GBS患者疾病临床严重程度重及短期预后不良相关。第五部分成人吉兰-巴雷综合征呼吸衰竭及短期预后的临床预测背景与目的:吉兰-巴雷综合征(Guillain-Barrésyndrome,GBS)是一种主要累及周围神经系统的免疫介导性疾病,呼吸衰竭是GBS患者的严重并发症,部分呼吸衰竭的GBS患者的预后不良。因此对于GBS患者呼吸衰竭的临床预测因素以及呼吸衰竭GBS患者短期预后不良的临床预测因素早期进行识别,并对其中可干预因素早期进行临床干预,有望改善患者的预后。方法:研究分析了2003年至2014年就诊的541名成人GBS患者的临床资料,其中呼吸衰竭的独立危险因素以及呼吸衰竭GBS患者短期预后不良的临床预测因素通过多因素回归分析获得。结果:入组的541名GBS患者的平均年龄为41.6岁,其中男性患者为主(61.2%)。80名GBS患者病程中累及呼吸肌出现呼吸衰竭需应用呼吸机辅助(14.8%)。对GBS患者呼吸衰竭的临床预测因素的多因素回归分析发现:较短的就诊距发病时间(p0.05)、面神经麻痹(p0.01)、球麻痹(p0.01)以及低MRC峰值(p0.01)是GBS患者呼吸衰竭的危险因素,而夏季发病则是其保护性因素(p0.01)。对呼吸衰竭GBS患者短期预后不良的临床预测因素的多因素回归分析发现:无前驱感染史(p0.01)以及低MRC峰值(p0.01)为呼吸衰竭GBS患者短期预后不良的危险因素。研究进一步对不同瘫痪程度,即不同范围MRC同时并发呼吸衰竭的GBS患者短期预后不良的临床因素进行分析发现:免疫球蛋白基础上加用糖皮质激素治疗是呼吸衰竭同时合并重度瘫痪(MRC:0-12分)患者短期预后不良的独立危险因素(OR:10.200,95%CI:1.068-97.407,p0.05)。结论:GBS患者呼吸衰竭的临床预测因素与呼吸衰竭GBS患者短期预后不良的临床预测因素存在一定的差异。值得注意的是免疫球蛋白基础上加用糖皮质激素治疗是呼吸衰竭同时合并重度瘫痪(MRC:0-12分)GBS患者短期预后不良的独立危险因素。
【图文】：
Th17分化、调节相关细胞因子及其效应分子的功能Figure2.1Cytokinesrelatedtothedifferentiation,regulationofTh17cellsandtheeffectormoleculesofTh17cells

Th17分化、调节相关细胞因子及其效应分子的功能Figure2.1Cytokinesrelatedtothedifferentiation,regulationofTh17cellsandtheeffectormoleculesofTh17cells

第 2 章文献综述合可以激活 STAT1、STAT3、STAT5 及 MAPK 途径[25]。IL-22 可以诱导角质细胞中抗菌物质以及 β-defensins 的生成促进表皮增生[43]。IL-22 同时在上皮细胞的免疫屏障功能中发挥着重要作用，但其在自身免疫性疾病中可能发挥着双重作用[90]。
以Th17细胞及其细胞因子为靶向的治疗方法汇总Figure2.2DifferentapproachestargetingTh17cellsandtheircytokins

图 2.2 以 Th17 细胞及其细胞因子为靶向的治疗方法汇总Figure 2.2 Different approaches targeting Th17 cells and their cytokins2.4.3 以 Th17 细胞形成为靶点的治疗方法如前所述，Th17 细胞的形成可以分化为三个阶段，并且多种细胞因子及转录因子参与其中，其中 IL-23 及 RORγT 在 Th17 细胞的形成过程中发挥着重要作用。研究发现 IL-23p19 缺陷而非 IL-12p35 缺陷小鼠对于 EAE 抵抗，说明 IL23 在自身免疫性疾病发病机制中的重要地位[53]。IL-23 参与多种自身免疫性疾病的发病并且可以作为治疗的靶点，如银屑病、RA、MS 等[133-135]。Ustekinumab 及 briakinumab （ABT-874）针对的是 IL-12 及 IL-23 中的 IL12p40 亚单位[110-111]。Ustekinumab 在治疗银屑病中有效，同样在治疗成人银屑病性关节炎中无论是单纯应用还是与甲氨蝶呤或是抗 TNF 药物联合应用同样有
【学位授予单位】：吉林大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R745.43

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