帕金森病认知障碍危险因素及代谢组学研究

发布时间：2019-11-26 00:12

【摘要】：第一部分帕金森病认知障碍相关影响因素分析目的:调查帕金森病(PD)不同程度认知障碍(PD-CI)发生率,分析不同程度认知障碍相关影响因素。方法:采用横断面调查研究。收集2011.1-2013.12上海长征医院神经内科帕金森病专病门诊病例,符合英国脑库临床确诊PD入组病例共237例。病史资料收集,采用简易智力状态检查量表(MMSE)和临床痴呆评定量表(CDR)认知功能评价、Hoehn-Yahr(H-Y)分级评价运动症状。采用汉密尔顿抑郁量表(HAMD)-17项、汉密尔顿焦虑量表(HAMA)进行抑郁、焦虑评估,建立数据库。Logistic单因素和逐步回归模型分析帕金森病认知障碍(PD-CI)、帕金森病痴呆(PDD)和帕金森病轻度认知障碍(PD-MCI)相关影响因素。结果:237例患者中PD-CI共93例(39.24%),PDD为5例(2.11%),PD-MCI为88例(37.13%)。PD-CI单因素分析提示与高血压、中风、全身其他器质性疾病、PD家族史、运动迟缓或僵硬感、声音低沉或含糊、吞咽困难、RBD、疲劳感、疼痛、嗅觉减退、头晕、流涎、便秘、排尿障碍、抑郁状态、焦虑状态等多种因素相关(P0.05)。逐步回归分析提示PD-CI主要与高血压病、PD家族史、声音低沉或含糊、排尿障碍、抑郁状态相关(P0.05),其中声音低沉或含糊相关性最大(OR=2.43,95%CI:1.22~4.84)。PDD单因素和逐步回归分析显示与各种因素均无关(P0.05)。PD-MCI单因素分析提示PD-MCI相关影响因素除高血压、中风血管危险因素外,其他均与PD-CI一致(P0.05)。逐步回归分析提示PD-MCI主要与PD家族史、声音低沉或含糊、排尿障碍、疼痛、抑郁状态相关,其中与声音低沉或含糊相关最大(OR=2.77,95%CI:1.53~5.04)。结论:PD-CI相关影响因素包括血管因素、全身疾病、PD运动和非运动症状及PD遗传因素等多因素,其中血管因素对PD早期认知损害影响不大,声音低沉或含糊与PD不同程度认知障碍相关性最大。第二部分帕金森病痴呆的危险因素分析——巢式病例对照研究目的:观察门诊的帕金森病患者2年内PDD发病密度,分析PDD危险因素。方法:采用1:4匹配巢式病例对照研究。2011.1-2013.12共入组219例患者进入该项动态、开放队列研究,每半年随访1次。收集患者各种暴露因素,进行认知功能评价。采用单因素和多因素条件logistic回归模型分析各种暴露因素与pdd相关性。结果:共17例pd患者确诊为pdd,pdd的人年发病密度为3995/10万。单因素分析提示bmi、schwab-england评分(se)、运动训练是pdd的保护因素,声音低沉或含糊、吞咽困难、感觉异常、排尿障碍、轻度认知障碍(mci)、精神症状、pd确诊病程、h-y分期、多巴受体激动剂副作用、住院诊治是pdd危险因素。多因素回归分析,校正pd运动与非运动症状混杂作用,精神症状是pdd危险因素(or=32.61,95%ci:2.71~392.81);校正pd确诊病程和h-y分期相互混杂作用,高h-y是pdd危险因素(or=2.60,95%ci:1.04~6.55);校正多巴受体激动剂副作用、住院诊治混杂作用,精神症状仍为pdd危险因素(or=27.47,95%ci:3.05~247.19);校正运动训练和bmi混杂作用,高se仍为pdd保护因素(or=0.93,95%ci:0.89~0.98);校正精神症状与保护因素相互混杂作用,精神症状为独立危险因素(or=17.27,95%ci:1.71~174.31),高se对pdd仍有保护作用(or=0.94,95%ci:0.89~0.99)。结论:随访2年pdd人年发病密度较高。pd向pdd转化的危险因素多样化,其中pdd的保护因子包括高bmi、高se、运动锻炼,高se保护作用更显著,pdd的独立危险因素为精神症状。第三部分帕金森病认知障碍外周血浆代谢组学研究目的:比较pd-ci与阿尔茨海默病(ad)、pd-ci与帕金森病正常认知(pd-nc)的代谢组学,观察组间差异代谢物,分析pd-ci的异常代谢通路,寻找其生物学标志物。方法:采用病例对照研究方法,将pd-ci和ad组进行年龄、性别、mmse总分、受教育程度匹配,pd-ci和pd-nc组进行年龄、性别、受教育程度匹配,每组均为20例。采用空腹外周血浆进行代谢物萃取、衍生化,采用气相色谱-飞行时间质谱联用技术(gc/tofms)检测。代谢组学数据采用r软件预处理,使用simca-p+13.0软件进行多元统计分析,进行主成分分析(pca)、偏最小二乘法-判别分析(pls-da)和正交偏最小二乘法-判别分析(opls-da),采用opls-da模型第一主成分的权重系数(vip)阈值1、采用t检验结果p值0.05为标准来寻找组间差异代谢物,再进行化合物筛选和鉴定,从数据库寻找代谢通路分析代谢物改变。结果:pd-ci与ad组比较共筛选出差异代谢物有57种(vip1,p0.05),其中相似性700共18种,8种氨基酸、柠檬酸等其他中间代谢产物,这些代谢物pd-ci较AD组均上调(Fold change1,Log-fold change0)。PD-CI与PD-ND组比较,筛选出PD-CI与PD-NC差异代谢物有16种,其相似性700有5种,4种为长链脂肪酸,它们在PD-CI的水平较PD-NC均下调(Fold change1,Log-fold change0)。结论:PD-CI外周血浆代谢组学表现有特征性,其中多种氨基酸和柠檬酸水平较AD上调,可能是多种神经递质失衡和能量代谢异常比较严重引起;同时,长链脂肪酸水平较PD-NC下调,可能是随着认知损害进展PD自身病理改变加重引起脂质代谢紊乱。
【学位授予单位】：第二军医大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R742.5

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