他汀类代谢相关基因多态性与河南汉族人群缺血性脑卒中预后的相关性研究

发布时间：2020-04-21 06:13

【摘要】：背景脑卒中已成为我国成年居民首位死亡原因,其中缺血性脑卒中约占所有脑卒中的80%左右。他汀类是缺血性脑卒中二级预防的主要药物之一。研究表明,不同个体对于他汀的反应不同,主要与他汀转运体及代谢酶的活性有关。他汀类药物转运体主要包括:1.有机阴离子转运体1B1(organic anion-transporting polypeptides 1B1,OATP1B1),由有机阴离子转运蛋白家族1B1(solute carrier organic anion transporter family member 1B1,SLCO1B1)基因编码,主要位于肝脏细胞基底膜外侧,从门静脉中摄取他汀转运至肝脏内;2.另一类是利用ATP供能的ABC超家族(superfamily of ATP-binding cassette(ABC)transporters),其中G亚家族第2成员(ABCG2)主要承担将他汀代谢产物由肝细胞排出至胆汁中。阿托伐他汀主要经过细胞色素P450 3A4(cytochrome P450 3A4,CYP3A4)和细胞色素P450 3A5(CYP3A5)代谢。而瑞舒伐他汀主要由原型排泄,不受CYP3A4和CYP3A5影响。研究表明,CYP3A4、CYP3A5、SLCO1B1及ABCG2基因多态性可影响他汀的药代动力学,与他汀调脂效果及不良反应相关。但是CYP3A4、CYP3A5、SLCO1B1和ABCG2基因多态性与缺血性脑卒中预后的相关性尚未见到报道。目的本研究旨在阐述河南汉族急性缺血性脑卒中患者住院期间他汀治疗现状,分析二级预防他汀依从性及影响因素,探讨CYP3A4、CYP3A5、ABCG2及SLCO1B1基因多态性与河南汉族人群急性缺血性脑卒中预后的相关性,为缺血性脑卒中二级预防个体化治疗提供依据。方法1.建立缺血性脑卒中数据库及生物样本库:连续纳入郑州大学第一附属医院2014年1月-2016年12月神经内科发病3天内的并签署知情同意书的河南汉族急性缺血性脑卒中患者,由专门培训的神经内科住院医师将临床资料登记在缺血性脑卒中数据库。于次日清晨空腹状态下采集外周静脉血5 ml于乙二胺四乙酸(ethylene diamine tetraacetic acid,EDTA)抗凝管中。使用中量全血基因组DNA提取试剂盒提取DNA,放入缺血性脑卒中生物样本库。由未参与登记的神经内科住院医师于本次缺血性脑卒中发病后3月、6月及1年时对患者进行电话或门诊预约随访,记录患者在随访期间的用药、生化检查、主要血管事件及死亡。随访时使用改良Ranking量表(modified Rankin scale,mRS)评价患者预后,1年随访时mRS≤1分定义为预后良好,mRS≥2分定义为预后不良。2.他汀类在急性缺血性脑卒中患者住院期间治及二级预防的应用现状:回顾性分析缺血性脑卒中数据库中的急性缺血性脑卒中患者住院期间他汀治疗情况。采用使用服药天数所占比例(proportion of days covered,PDC)来评价他汀类依从性。将PDC≥80%定义为依从性良好,PDC80%定义为依从性不良。将1年随访时他汀依从良好作为因变量,采用多因素logistic回归模型分析与因变量相关的因素。3.SLCO1B1及ABCG2基因多态性与河南汉族人群急性缺血性脑卒中预后的相关性研究:选取缺血性脑卒中生物样本库中的患者DNA样本,采用多重高温连接酶检测反应(improved multiple ligase detection reaction,iMLDR)技术平台方法对所选取的SLCO1B1 521TC、SLCO1B1 388AG、ABCG2 34GA及ABCG2421CA等位点进行基因分型。采用SPSS 22.0软件(SPSS Inc.,Chicago,IL,USA)对数据进行统计学处理。采用二分类logistic回归模型分析SLCO1B1 521TC、SLCO1B1 388AG、ABCG2 421CA和ABCG2 34GA位点的各基因型与1年随访时预后不良的关联,以及校正传统危险因素后的优势比(odds ratio,OR)及95%置信区间(confidence interval,CI)。应用R计算环境里genetics包中的HWE.chisq函数计算研究人群基因型分布是否符合Hardy-Weinberg平衡。采用广义多因子降维法分析基因-基因交互作用。4.CYP3A4及CYP3A5基因多态性与河南汉族人群急性缺血性脑卒中预后的相关性研究:选取缺血性脑卒中生物样本库中的患者DNA样本,采用iMLDR技术平台方法对所选取的CYP3A4*1G和CYP3A5*3位点进行基因分型。应用R计算环境里genetics包中的HWE.chisq函数计算研究人群基因型分布是否符合Hardy-Weinberg平衡。采用SPSS 22.0软件对数据进行统计学处理。采用二分类logistic回归模型分析CYP3A4*1G和CYP3A5*3的各基因型与1年随访时预后不良的关联,以及校正传统危险因素后的OR及95%CI。采用广义多因子降维法分析基因-基因交互作用。结果1.他汀类在急性缺血性脑卒中患者住院期间及二级预防的应用现状:共纳入患者795例,平均年龄为59.19(12.17)岁,男性患者544例(68.4%)。住院期间,624例(78.5%)患者接受了高强度他汀治疗(阿托伐他汀40-80mg/天或者瑞舒伐他汀20mg/天),171例(21.5%)患者接受了中强度他汀治疗(阿托伐他汀10-20 mg/天或者瑞舒伐他汀5-10mg/天)。共有731例患者完成了1年随访,其中646例(88.4%)患者他汀依从性良好。2.SLCO1B1及ABCG2基因多态性与河南汉族人群急性缺血性脑卒中预后的相关性:总共纳入622例急性缺血性脑卒中患者,平均年龄为63.71(11.62)岁,其中男性433例(69.3%)。在1年随访时,449例患者预后良好(mRS≤1),173例预后不良(mRS≥2)。二分类logistic回归分析显示,校正传统危险因素后,只有ABCG2 34GA基因型(共显性模型,OR=0.55,95%CI,0.36-0.85,P=0.007)和GA+AA基因型(显性模型,OR=0.65,95%CI,0.44-0.98,P=0.039)与1年预后良好相关;而ABCG2 421CA、SLCO1B1 521TC和SLCO1B1 388AG基因型与1年预后无相关。3.CYP3A4及CYP3A5基因多态性与河南汉族人群急性缺血性脑卒中预后的相关性:总共纳入433名急性缺血性脑卒中患者进行统计分析,其中平均年龄为62.34(11.03)岁,男性302例(69.7%)。在1年随访时,308例预后良好(mRS≤1),125例预后不良(mRS≥2)。校正传统危险因素后,CYP3A4*1G/*1G基因型与1年预后不良相关(共显性模型:OR=2.92,95%CI,1.07-7.98,P=0.037;隐性模型:OR=3.37,95%CI,1.26-9.04,P=0.016);而CYP3A5*3与1年预后不良无相关。结论1.河南汉族人群中,78.5%的急性缺血性脑卒中患者于住院期间接受了高强度他汀治疗。在完成1年随访的生存患者中,88.4%的患者他汀依从性良好。2.河南汉族人群中,ABCG2 34GA与急性缺血性脑卒中的1年预后良好可能相关。3.河南汉族人群中,CYP3A4*1G与急性缺血性脑卒中的1年预后不良可能相关。
【学位授予单位】：郑州大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R743.3

【相似文献】

相关期刊论文 前10条

1 杨超;;叶酸联合维生素E治疗缺血性脑卒中合并高同型半胱氨酸血症患者的效果观察[J];血栓与止血学;2019年01期

2 张羽凡;柴玉梅;张斌;;C反应蛋白-757T>C基因变异与缺血性脑卒中的关系[J];延安大学学报(医学科学版);2019年02期

3 夏宏林;郝维敏;刘杰;赵开雷;杨晓春;钟平;;脂蛋白A评估缺血性脑卒中患者预后的价值及最佳切点值选择[J];中国老年学杂志;2019年12期

4 师宁;董治燕;李海军;高晓嵘;;双重抗血小板治疗对缺血性脑卒中患者的疗效[J];血栓与止血学;2019年03期

5 胡瑞婷;覃冬华;胡瑞光;冯晓敏;;缺血性脑卒中相关基因筛选和功能分析[J];中国老年学杂志;2019年01期

6 宋瑞;苏同生;;缺血性脑卒中发病率与性别、合并疾病的关系探讨[J];世界最新医学信息文摘;2019年12期

7 徐华伟;;缺血性脑卒中与多位点遗传风险计分的关系[J];中国老年学杂志;2019年07期

8 陈梦萦;展淑琴;车璐;曹军霞;张晓冬;石金铭;巩付华;郑少微;;双抗患者缺血性脑卒中复发与血小板高反应性的相关性研究[J];中风与神经疾病杂志;2019年04期

9 李爱华;;青年缺血性脑卒中的病因及发病机制研究进展[J];中国处方药;2019年04期

10 杨心怡;郝俊杰;李刚;;缺血性脑卒中危险因素研究进展[J];中华卫生应急电子杂志;2019年01期

相关会议论文 前10条

1 王莹莹;蔡云鹏;;基于多组学的缺血性脑卒中时间依赖的细胞因子模块挖掘与分析[A];中国生物工程学会第二届青年科技论坛暨首届青年工作委员会学术年会论文集[C];2017年

2 李宓儿;王菊;张露;杜旭东;朱彩蓉;;实验室有关指标与缺血性脑卒中幸存者复发的关系[A];2017年中国卫生统计学学术年会论文集[C];2017年

3 冯婧;姚斯韵;殷庆培;乔利军;招远祺;;贫血与缺血性脑卒中相关文献研究[A];第十一次中国中西医结合神经科学术会议论文汇编[C];2015年

4 潘经锐;彭英;;缺血性脑卒中的潜力治疗方法—远程缺血适应(综述)[A];第十一次中国中西医结合神经科学术会议论文汇编[C];2015年

5 蔡文艳;;青年缺血性脑卒中的脑血管特征及病因分析[A];中华医学峰会暨中华医学会神经病学分会第八届全国中青年神经病学学术会议论文汇编[C];2015年

6 皮燕;胡子成;张莉莉;;PAI-1基因启动子区4G/5G多态性和缺血性脑卒中的关系[A];中华医学峰会暨中华医学会神经病学分会第八届全国中青年神经病学学术会议论文汇编[C];2015年

7 殷梅;聂小改;张圣;朱榆红;;阻塞性睡眠呼吸暂停综合征与缺血性脑卒中[A];中华医学峰会暨中华医学会神经病学分会第八届全国中青年神经病学学术会议论文汇编[C];2015年

8 彭国平;袁圆;吴珊珊;何芳萍;刘晓燕;罗本燕;;外周血microRNA-let-7e是缺血性脑卒中急性期的潜在生物标记物[A];2015年浙江省神经病学学术年会论文汇编[C];2015年

9 袁文肖;李新;;非瓣膜性心房颤动患者缺血性脑卒中复发危险因素分析[A];中华医学会第十八次全国神经病学学术会议论文汇编（下）[C];2015年

10 杨瑞;李新;田晓琳;王林;杜艳芬;;非瓣膜性房颤合并缺血性脑卒中危险因素的回顾性分析[A];中华医学会第十八次全国神经病学学术会议论文汇编（下）[C];2015年

相关重要报纸文章 前10条

1 健康时报记者 梁缘 陆军军医大学大坪医院 邹争春;缺血性脑卒中有了救治新方案[N];健康时报;2018年

2 本报记者 杨志云;中医药治缺血性脑卒中恢复期的临床价值和新进展[N];中国中医药报;2017年

3 傅谭娉;颈动脉内膜剥脱术可治缺血性脑卒中[N];科技日报;2015年

4 北京大学人民医院神经外科 刘 波;手术治疗缺血性脑卒中[N];大众科技报;2004年

5 杨声瑞 赵强;缺血性脑卒中病因有新发现[N];中国医药报;2002年

6 杨伟中;缺血性脑卒中并发症的治疗[N];中国中医药报;2004年

7 杨伟中;缺血性脑血管病的诊治进展[N];中国中医药报;2004年

8 冯 瑶;预防中风更重要[N];中国中医药报;2004年

9 叶新;防缺血性脑卒中复发[N];农村医药报（汉）;2007年

10 魏开敏;防缺血性脑卒中复发ABC[N];卫生与生活报;2007年

相关博士学位论文 前10条

1 李硕;他汀类代谢相关基因多态性与河南汉族人群缺血性脑卒中预后的相关性研究[D];郑州大学;2019年

2 杨敬源;缺血性脑卒中急性期NT-proBNP和Calectin-3水平对其预后影响[D];苏州大学;2018年

3 苏增锋;心踝血管指数在缺血性脑卒中的应用研究[D];安徽医科大学;2018年

4 赵芳芳;缺血性脑卒中患者中脑微出血与颈动脉粥样硬化及脑白质病变的研究[D];山东大学;2018年

5 王媛;首发缺血性脑卒中急性期认知障碍与非急性期假性延髓情绪发病关联性的巢式病例对照研究[D];山东大学;2018年

6 邓齐文;长链非编码RNA在缺血性脑卒中的临床价值及其在卒中后免疫抑制的分子机制研究[D];东南大学;2018年

7 方慧;脑血流动力学与缺血性脑卒中患者脑白质严重程度及皮层微梗死的相关性研究[D];郑州大学;2017年

8 张猛;外周血CYP1A1基因多态性及miR-497表达变化与缺血性脑卒中风险和预后的关系[D];安徽医科大学;2017年

9 钟萍;他汀药物对主要脑血管事件二级预防的比较研究：系统评价及网状Meta分析[D];南京医科大学;2018年

10 李蕾;FCGR2A基因和TBXAS1基因多态性与中国汉族人群缺血性脑卒中的相关性研究[D];中国医科大学;2018年

相关硕士学位论文 前10条

1 高林;益气活血法对缺血性脑卒中体质及复发的影响[D];北京中医药大学;2019年

2 张靓;缺血性脑卒中大动脉粥样硬化型与小动脉闭塞型中医证素及用药研究[D];北京中医药大学;2019年

3 王舒涵;三氧大自体血治疗缺血性脑卒中后轻度认知障碍的临床疗效观察[D];沈阳医学院;2019年

4 李响;沈阳地区Hcy及MTHFR C677T基因多态性与缺血性脑卒中的相关性[D];沈阳医学院;2019年

5 曹灿;胆固醇栓塞缺血性卒中：动物实验与蛋白质组学研究[D];郑州大学;2019年

6 南燕;缺血性脑卒中患者不同时期肠道菌群的多样性分析[D];郑州大学;2019年

7 吴雅云;功能化铁蛋白纳米递药系统用于缺血性脑卒中的治疗[D];厦门大学;2018年

8 胡睿瑶;IL-33/ST2轴活化Treg细胞对缺血性脑卒中的神经保护作用[D];郑州大学;2019年

9 王君;启动子区SNPs及DNA甲基化对缺血性脑卒中患者ABCA1基因表达的调控机制研究[D];郑州大学;2019年

10 李凤梅;288例缺血性脑卒中患者双联抗血小板药物治疗情况的调查与分析[D];广西医科大学;2019年

，

本文编号：2635456