偏头痛患者的注意抑制功能改变及Toll样受体4在偏头痛痛觉敏化中的作用

发布时间：2020-06-03 10:18

【摘要】：第一部分:偏头痛患者注意抑制功能的事件相关电位研究研究目的:以往研究表明偏头痛患者易合并认知功能下降,且慢性痛与注意功能变化之间互相影响。但是,目前关于偏头痛患者注意功能的评价并未取得统一结果,偏头痛与注意抑制功能之间的关联尚缺乏直接证据。本研究拟运用事件相关电位(ERP)技术,通过注意网络测试(ANT)和色词stroop任务明确偏头痛患者是否存在注意抑制功能受损,为偏头痛慢性化的注意模型奠定基础。研究方法:使用E-prime软件编程为85名偏头痛患者及41名年龄、性别、教育程度相匹配的健康被试进行ANT测试和颜色词stroop测试,并通过64导脑电图放大器同时记录其脑电活动。通过E-prime软件自动记录反应时和正确率,统计分析评估其行为学特征。使用curry 7.0软件对原始脑电进行离线处理,叠加平均后得到其相应的ERP成分,并进行统计分析。研究结果:1.行为学方面,偏头痛组较对照组在ANT测试及stroop任务中均表现出明显的总反应时延长,并且其执行控制网络效率得分更高,但两组的stroop效应无明显差别;2.ERP分析方面,偏头痛组的N2、早期MFN和晚期MFN平均波幅均显著小于对照组,且CZ导联的P3波幅明显小于对照组;3.合并allodynia(痛觉超敏)的偏头痛患者较不合并者在执行控制网络效率、N2波幅、P3波幅、早期MFN波幅和SP波幅上存在明显差别。研究结论:1.行为学上,偏头痛患者较健康对照执行力明显下降,且执行控制网络效率下降,说明其存在注意抑制功能受损;2.脑电特征上,偏头痛患者的注意抑制功能受损主要体现在冲突监测阶段,同时也存在一定程度的冲突解决能力损害;3.合并allodynia的偏头痛患者注意抑制功能损害重于不合并者,侧面验证了偏头痛慢性化加重注意抑制功能损害的观点。第二部分Toll样受体4在大鼠硬脑膜炎性刺激所致的痛觉敏化中的作用研究目的:痛觉敏化是偏头痛及其慢性化过程中的重要病生理环节,但其具体机制还不明确。既往研究发现,Toll样受体4(TLR4)在神经病理痛及吗啡耐受中均有重要作用。本研究拟通过硬脑膜炎性刺激建立偏头痛大鼠模型并探索TLR4在偏头痛相关的痛觉敏化中的作用。研究方法:通过单次/多次(分为1、3、7天三个时间点)炎症汤(IS)刺激大鼠硬脑膜建立偏头痛模型,且分别针对单次刺激组和七次刺激组设立TLR4特异阻断(TAK-242)组。分别使用von-Frey纤维丝或热盘测定大鼠眶周机械性痛觉阈值和后足热刺激痛觉阈值,免疫荧光(IF)法测定三叉神经传导路相关脑区(三叉神经节TG和三叉神经颈复合体TCC)Fos表达情况。免疫印迹(WB)法和IF法测定相关脑区TLR4及其下游分子的表达情况,ELISA法测定炎性因子白介素1?(IL-1?)和肿瘤坏死因子α(TNF-α)的含量。此外,TCC区的小胶质细胞和星型胶质细胞的激活标志物也通过WB法和IF法进行检测,且脑内BDNF(脑源性神经营养因子)也通过ELISA法进行检测。研究结果:单次刺激中:1.IS组较对照组呈现时间依赖性的眶周机械性痛阈明显下降,在刺激后4小时达到最低值,且可被TAK-242预先治疗有效缓解,但二者后足热刺激痛阈无明显差别;2.IS组TG区和TCC区均出现Fos高表达;3.较对照组,IS组大鼠脑内TLR4表达水平无明显变化,但TLR4下游分子表达增加,且IL-1?表达也升高,这些效应可被TAK-242阻断;4.IS组TCC区小胶质细胞激活标志物表达及BDNF含量均增高且可被TAK-242阻断,但星型胶质细胞激活标志物表达无明显变化。在多次刺激中:1.IS多次刺激的过程中大鼠眶周皮肤机械性痛阈进行性下降且可被TAK-242阻断,但后足热刺激痛阈无明显变化;2.IS刺激组的各时间点(IS-1、IS-3、IS-7)均出现TG和TCC区Fos表达增加,TAK-242可阻断该效应;3.IS-1、IS-3、IS-7三组均出现了TLR4下游分子和IL-1?表达增加,但是仅IS-7组大鼠出现脑内TLR4表达水平增加;4.IS-1、IS-3、IS-7三组均出现TCC区小胶质细胞激活标志物表达及BDNF含量均增高且IS-1组小胶质细胞激活明显多于IS-7组,而星型胶质细胞激活增加仅存在与IS-3和IS-7组,两种胶质细胞的激活均可被TAK-242阻断;5.免疫荧光双标发现TLR4与神经元和小胶质细胞均有共表达,但并未发现TLR4与星型胶质细胞的共表达。研究结论:1.急性硬脑膜炎性刺激所致的时间依赖性的痛阈下降与TLR4传导通路激活有关;2.反复硬脑膜炎性刺激所致的进行性痛阈下降与TLR4受体上调及其信号传导引起的炎症反应扩大有关;3.硬脑膜炎性刺激可导致序贯性的小胶质细胞和星型胶质细胞激活,TLR4既参与调节神经元功能状态也可通过调节小胶质细胞影响神经免疫反应,两方面作用共同促进痛觉敏化;4.TAK-242通过阻断TLR4信号传导可有效缓解硬脑膜炎性刺激所致的痛觉敏化。
【图文】：

24 小时且测试后 3 天内未有头痛发作；测试前未服用咖啡、酒精神状态的药物，且平素未使用头痛急性期或预防性治疗药焦虑情绪，即汉密尔顿抑郁/焦虑量表（HAMD/HAMA）评估视力正常或是经矫正后达正常水平，无色盲、色弱等；签署知情。头痛患者/健康对照排除标准：偏头痛患者除偏头痛以外还伴有慢性疼痛状态，健康者对照者平素有头痛或慢性疼痛等状况史需长期服药；既往有精神疾病病史或其它影响认知功能的神听力或是视力障碍，经矫正后仍然不能达到正常水平；不能良验流程照上述纳入/排除标准，偏头痛患者在头痛专病门诊招募，并同健康者，对于每个被试者具体的操作流程如图 2-1 所示。

第二章 偏头痛患者注意抑制功能的事件相关电位研究2.2.4 实验方法2.2.4.1 E-prime 编程 ANT使用 E-prime 软件进行编程，共三种线索条件：①无提示；②无效提示，箭头出现前屏幕中央出现星号；③有效提示，可提示箭头有效空间位置的星号；共两种任务条件：一致条件，目标箭头与干扰箭头方向一致；不一致条件，目标箭头与干扰箭头方向相反；每种条件呈现比例相等。单次试次实验流程如图 2-2 所示，先呈现注视点 400-1600ms 不等（随机），呈现线索刺激 100ms，呈现注视点400ms，呈现任务刺激直到被试做出按键反应（不长于 1700ms），然后再次出现注视点，，每个试次总时长为 3500ms。针对目标箭头的朝向分别点击鼠标的左键和右键（要求被试双手食指分别置于鼠标左键和右键），要求被试准确并快速的做出反应。
【学位授予单位】：南开大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R747.2

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本文编号：2694683