BPAN致病基因WDR45对内质网自噬调控的初步探究

发布时间：2020-06-05 20:39

【摘要】：螺旋桨蛋白相关的神经退行性疾病(BPAN)是NBIA(脑铁积累神经退行性疾病)的一种亚型,其临床表现以双相病程为特征,在儿童期主要表现为全面发育迟缓、自闭、癫痫等症状,而成年期则以进行性认知障碍和帕金森为主要表现。2012年通过外显子测序发现BPAN的致病基因为WDR45。张宏等人的研究发现CNS特异性Wdr45基因敲除小鼠(cKO)表现出明显的学习和认知障碍。本实验室前期研究发现在细胞水平,由于WDR45基因缺失造成内质网选择性自噬受损和异常扩张等现象。但是目前关于WDR45调控内质网自噬的具体机制尚不清楚。本课题以此为基础,一方面通过ASD相关的行为实验以及匹罗卡品诱导癫痫来验证WDR45缺失对自闭和癫痫发作的影响,另一方面通过富集PFC内质网进行蛋白质组学分析,寻找参与WDR45调控内质网自噬的潜在靶点。实验结果表明,WDR45蛋白缺失小鼠有明显的自闭症状,且药物诱导后癫痫发作更快更剧烈;同时在对其PFC脑区内质网蛋白的组学分析中发现已知的内质网自噬受体RTN3显著高表达。这些发现表明Wdr45敲除小鼠为典型的BPAN动物模型,并且为探索WDR45调控内质网自噬机制提供了新的研究方向。
【图文】：

自闭症,表型,小鼠,动物模型

图 1.2.1 自闭症谱系障碍的病因和病理图解[44]除了病人样本，相应疾病的动物模型也是用来研究疾病机制的重要材说，人类疾病的理想模型应具有以下特征：（1）模型的某些表型可能类疾病的症状；（2）模型可以通过特定刺激进行遗传操作或改变，构型；（3）模型和人类患者对于某些治疗方法的反应类似。ASD 适当的的研究是探索特定致病因子，基因或变体的影响的有效方法。不幸的SD 的特殊病理学，很难产生完全模拟这种复杂疾病的动物模型。因此物模型通常关注一些特定的特征。小鼠的一些表型，如社会优势，公共互作用，很可能与人类孤独症表型相似。更重要的是，约 97%的小鼠基基因组中具有相同的基因。因此，已经在 ASD 中检测到许多从头单基SNV）和新拷贝数变异（CNV），产生了许多相应的小鼠和大鼠动物里，我们总结了一些针对 ASD 的小鼠行为测试。

自噬,分子模型,内质网,细胞

12图 1.4.1 自噬参与的内质网应激和 ER-phagy 分子模型[60]择性内质网自噬发生的分子机制研究，目前主要集中在发现体（ER-phagy recepter）方面。当前已发现了 5 个主要的体，即 FAM134B（U2OS 和 MEF 细胞）、SEC62（HeLa 和3L（U2OS 和 MEF 细胞）、CCPG1（HeLa 和 A549 细胞）胞）。，Aliaksandr Khaminets 等人[61]通过酵母双杂交筛选鉴定出 FARAP 相互作用物，通过 C 端的 LIR 结构域与 LC3 结合。F网的 sheet 结构，其通过隔离正常内质网，将受损的内质网导内质网递送到溶酶体被降解。FAM134B 抑制可能导致蛋
【学位授予单位】：华东师范大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R741

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