抗感染药物在大鼠脑脊液和脑细胞外液中的穿透率及药代力学研究

发布时间：2020-06-13 13:58

【摘要】：背景：在临床实践中，有时用脑脊液药物浓度水平作为药物脑组织穿透力的证据，甚至有时用脑脊液药物浓度代替感染部位的药物浓度预测疗效。如果感染部位与脑室临近，如脑膜和脊膜，这时脑脊液药物浓度可能与疗效有直接关联。但是，许多病原体引起中枢神经系统感染主要发生在脑细胞和组织中，这种情况下药物的脑细胞外液浓度可能更加重要。脑脊液和脑细胞外液并不是同一个液体空间，所以用脑脊液药物浓度代替靶组织浓度的普适性还有待进一步考证。脑微透析技术是目前唯一能够直接获得脑细胞外液中物质分子的取样技术。微透析能够连续采取脑细胞外液，该技术特点对于中枢神经系统药代动力学研究非常理想。目的：观察伏立康唑、吡喹酮、莫西沙星在大鼠脑脊液和脑细胞外液中的穿透率及药代动力学特点，并验证脑脊液药物浓度替代靶组织浓度是否存在普适性。方法：单次灌胃给予清醒大鼠伏立康唑（40mg/kg）、吡喹酮（150mg/kg）、莫西沙星（40mg/kg）三种常用抗感染药物后，利用微透析技术结合高效液相色谱分析法对药物在左侧侧脑室脑脊液和右侧纹状体细胞外液中的药物浓度进行测定，利用DAS2.0软件计算药代动力学参数。将脑脊液与血浆药-时曲线下面积比值(AUCCSF/AUCplasma)和脑细胞外液与血浆药-时曲线下面积比值(AUCbECF/AUCplasma)分别定义为药物脑脊液穿透率和脑细胞外液穿透率，并比较不同药物在脑脊液和脑细胞外液中的药动学及穿透率差异。结果：灌胃给药后，伏立康唑在大鼠侧脑室脑脊液和纹状体细胞外液中的浓度变化基本平行，两者中的峰浓度(Cmax)，达峰时间(Tmax)，半衰期(T1/2)，药-时曲线下面积(AUC0~∞)等药代动力学参数之间无明显差异(P＞0.05);伏立康唑脑脊液穿透率和脑细胞外液穿透率也无明显差异(P＞0.05)。与此类似，，吡喹酮在脑脊液和脑细胞外液中的Cmax、Tmax、T1/2、AUC0~∞等药代动力学参数相近(P＞0.05)，穿透率也相近(P＞0.05)。莫西沙星在脑脊液和脑细胞外液中的Tmax和T1/2相近，但是脑脊液中的Cmax、AUC0~∞却明显大于脑细胞外液对应值(1.69±0.29VS0.92±0.11μg/mL,17.93±1.77VS9.22±1.02μg h/mL)(P＜0.05)，并且穿透率也大于脑细胞外液对应值(0.34±0.03，0.18±0.02)(P＜0.05)。结论：在体微透析技术能够用于伏立康唑、吡喹酮、莫西沙星在大鼠脑脊液和脑细胞外液的浓度监测；伏立康唑、吡喹酮在大鼠脑脊液和脑细胞外液中的药代动力学特点和穿透率相似，而莫西沙星在两者中药代动力学特点不同，且脑脊液穿透率高于其脑细胞外液穿透率；部分抗感染药物在脑脊液和脑细胞外液中浓度可能明显不同，这时仅仅用脑脊液药物浓度来估计血-脑屏障穿透率和预测疗效是不够的。
【学位授予单位】：中国人民解放军医学院
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2014
【分类号】：R741

【参考文献】