封堵术治疗对偏头痛伴PFO患者脑血流自动调节的影响及其机制研究

发布时间：2020-08-15 13:29

【摘要】：第一部分偏头痛伴PFO患者脑血流自动调节功能特征的研究背景与目的:多项研究表明卵圆孔未闭(patent foramen ovale,PFO)与偏头痛及隐源性卒中密切相关,但是机制不明确。我们前期研究初步发现了偏头痛伴PFO(大量分流)患者存在脑血流自动调节功能(cerebral autoregulation,CA)受损的趋势,这可能是反常栓塞之外的另一个PFO引起脑卒中的重要机制。本部分的研究以前期研究为基础,旨在深入分析偏头痛伴PFO患者的CA特点,为PFO与隐源性卒中的内在机制增添新的证据。方法:本部分的研究共纳入165名受试者,包括65名连续入组的严重偏头痛伴PFO大量分流的患者(头痛影响测试-655分,分流量2-3级),同时期入组的50名严重偏头痛不伴PFO的患者(头痛影响测试-655分),50名无偏头痛无PFO的健康志愿者。应用经颅多普勒超声实时监测并记录受试者双侧大脑中动脉(middle cerebral artery,MCA)血流速度,同时应用手指无创连续血压监测仪实时同步监测并记录患者手指连续动脉血压。将所记录的连续脑血流速度和连续动脉血压同时输入传递函数模型,以分析受试者的CA特点,采用的评价CA的传递函数参数包括双侧MCA的相位差(CA的主要评价指标)、增益、自动调节指数、脑血流恢复速率和相干函数。结果:本部分的研究中,所有数据均满足相干函数的纳入标准。相位差在偏头痛伴PFO组(左侧45.72±12.75度,右侧44.48±12.12度)低于偏头痛不伴PFO组(左侧53.57±9.42度,右侧53.61±8.05度)和正常对照组(左侧53.65±14.11度,右侧53.73±13.11度),差异均有统计学意义。相位差在偏头痛不伴PFO组与正常对照组相比,差异无统计学意义。偏头痛不伴PFO组右侧增益低于正常对照组,差异有统计学意义。自动调节指数和脑血流恢复速率在各组间的差异均无统计学意义。结论:偏头痛伴PFO患者存在CA受损,而偏头痛不伴PFO患者的CA保持正常,提示CA的受损是由PFO引起的,这可能是偏头痛伴PFO患者易发生隐源性卒中的原因之一。第二部分封堵术治疗对偏头痛伴PFO患者脑血流自动调节功能改善作用的研究背景与目的:2017年发表在《The New England Journal of Medicine》期刊的3大临床试验:CLOSE研究,RESPECT研究的长期随访结果和Gore REDUCE研究均报道了PFO封堵术预防隐源性卒中复发的有效性优于药物治疗,但是其中的机制尚不明确。本研究的第二部分旨在通过PFO封堵术的实施,明确封堵术是否可改善偏头痛伴PFO患者受损的CA,以期为PFO封堵术预防隐源性卒中复发增添新的证据。方法:本研究纳入了第一部分65例偏头痛伴PFO大量分流(分流量2-3级)患者中的45例同意实施封堵术的患者。于术前24小时内、术后48小时内和术后30天检测患者CA。正常对照组同第一部分。应用经颅多普勒超声实时监测并记录受试者双侧MCA血流速度,同时应用手指无创连续血压监测仪实时同步监测并记录患者手指连续动脉血压。将所记录的连续脑血流速度和连续动脉血压同时输入传递函数模型,以分析受试者的CA特点,采用的评价CA的参数包括双侧MCA的相位差、增益、自动调节指数、脑血流恢复速率和相干函数。结果:本部分的研究中,所有数据均满足相干函数的纳入要求。45名偏头痛伴PFO患者的相位差在封堵术前(左侧47.30±12.83度,右侧44.57±12.24度)低于正常对照组(左侧53.65±14.11度,右侧53.73±13.11度),差异有统计学意义。相位差在封堵术后(左侧53.27±13.71度,右侧54.49±13.20度)提高至正常对照组水平,与封堵术前相比,差异有统计学意义。1个月随访时相位差结果仍在正常水平(左侧52.33±12.65度,右侧52.18±12.76度)。左侧自动调节指数在封堵术后有短暂的升高,于术后30天又降至术前水平。增益和脑血流恢复速率在术前术后差异无统计学意义。结论:偏头痛伴PFO患者存在CA受损,封堵术可显著改善其受损的CA。第三部分偏头痛伴PFO患者脑血流自动调节功能受损的机制及封堵术对相关血液生物标志物影响的研究背景与目的:在第一部分和第二部分中,我们发现了在偏头痛伴PFO患者中存在CA受损,而且PFO封堵术可改善受损的CA。这其中的机制有待深入研究。在本部分中,我们从CA自身调控的内皮源性学说、肌源性学说、神经/代谢学说入手,探索偏头痛伴PFO患者CA受损的机制是否是由于PFO引起的动脉血中某些物质的水平发生了变化所致。以及PFO封堵术改善CA的机制是否是因为阻断了“右向左分流”,改变了动脉血中引起CA受损的这些物质的水平。方法:本研究所用的动脉血包括45名偏头痛伴PFO患者的术前动脉血、封堵术后10分钟的动脉血、45名偏头痛不伴PFO患者的动脉血和46名健康志愿者的动脉血。应用人细胞因子抗体阵列方法或靶向代谢组学的方法检测以下指标:(1)血管内皮相关指标,包括白介素-1β(Interleukin-1β,IL-1β)、巨噬细胞炎症蛋白-1α(Macrophage inflammatory protein-1α,MIP-1α)、基质金属蛋白酶-9(Matrix metallopeptidase-9,MMP-9)、血管内皮生长因子-A(Vascular endothelial growth factor-A,VEGF-A)、血管内皮细胞钙粘蛋白(Vascular endothelial-cadherin,VEcadherin)、血管生成素(Angiogenin)和组织型纤溶酶原激活剂(Tissue-type plasminogen activator,t-PA)的表达水平。(2)肌源性学说相关指标,包括激肽释放酶(Kallikrein)、血小板源性生长因子-BB(Platelet-derived growth factor-BB,PDGF-BB)、肾素(Renin)和血管紧张素原(Angiotensinogen)的表达水平。(3)神经/代谢机制相关指标,包括血清素(Serotonin)和γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)的表达水平。结果:(1)偏头痛伴PFO患者动脉血中VEGF-A和t-PA水平低于正常对照组,差异有统计学意义,PFO封堵术不能立即改善这两种物质在动脉血中的水平。偏头痛伴PFO患者动脉血中MMP-9、MIP-1α、IL-1β、VE-Cadherin和Angiogenin水平与正常对照组相比,差异无统计学意义。偏头痛不伴PFO组动脉血中上述各项指标与正常对照组相比,差异均无统计学意义。(2)偏头痛伴PFO患者动脉血中Kallikrein水平低于正常对照组,而PDGF-BB水平高于正常对照组,差异均有统计学意义。封堵术可立即降低动脉血中PDGF-BB水平,但是未改变Kallikrein水平。偏头痛伴PFO组动脉血中Renin和Angiotensinogen水平与正常对照组相比,差异无统计学意义。偏头痛不伴PFO组动脉血中PDGF-BB水平低于正常对照组,差异有统计学意义,其动脉血中Kallikrein、Renin和Angiotensinogen水平与正常对照组相比,差异无统计学意义。(3)偏头痛伴PFO患者动脉血中GABA水平高于正常对照组,差异有统计学意义,PFO封堵术不能立即降低动脉血中GABA水平。偏头痛伴PFO患者动脉血中Serotonin水平与正常对照组相比,差异无统计学意义。偏头痛不伴PFO组动脉血中Serotonin和GABA水平与正常对照组相比,差异无统计学意义。结论:动脉血中VEGF-A、t-PA、Kallikrein、PDGF-BB、GABA水平异常可能是导致偏头痛伴PFO患者CA受损的机制;PFO封堵术可立即显著降低其动脉血中PDGF-BB水平,这可能是封堵术改善偏头痛伴PFO患者CA的重要机制之一。
【学位授予单位】：吉林大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R747.2;R541.1
【图文】：

图 3.1.1 偏头痛伴 PFO 组、偏头痛不伴 PFO 组和正常对照组相位差图（基于TFA）和统计图Figure 3.1.1 Phase difference derived from TFA and its statisticaldistribution in migraineurs with PFO, migraineurs without PFO andhealthy controls* P < 0.05 for comparison with healthy control, P < 0.05 for comparison with migraineurswithout PFO, post-comparison was corrected by the way of Bonferroni.（2）增益（Gain）如表 3.1.3 和图 3.1.2 所示，偏头痛不伴 PFO 组右侧增益低于正常对照组，差异有统计学意义。其余组间增益的差异无统计学意义。表 3.1.3 偏头痛伴 PFO 组、偏头痛不伴 PFO 组和正常对照组增益的比较Table 3.1.3 Comparison of Gain in migraineurs with PFO,migraineurs without PFO and healthy controls

图 3.1.2 偏头痛伴 PFO 组、偏头痛不伴 PFO 组和正常对照组增益图（基于TFA）和统计图Figure 3.1.2 Gain derived from TFA and its statistical distributionin migraineurs with PFO, migraineurs without PFO and healthy controls* P<0.05 for comparison with healthy control, post-comparison was corrected by the way ofBonferroni.（3）自动调节指数（Autoregulation index, ARI）和脑血流恢复速率（Rate ofrecovery, RoR）如表 3.1.4 和图 3.1.3 所示，偏头痛伴 PFO 组、偏头痛不伴 PFO 组和正常对照组自动调节指数和脑血流恢复速率的组间差异无统计学意义。

第 3 章 研究内容表 3.1.4 偏头痛伴 PFO 组、偏头痛不伴 PFO 组和正常对照组自动调节指数和脑血流恢复速率的比较Table 3.1.4 Comparison of Autoregulation index （ARI）and Rateof recovery （ROR）in migraineurs with PFO, migraineurs without PFOand healthy controlsMigraineurs with PFOn=65Migraineurs without PFOn=50Healthy controlsn=50F/ 2RI 7.13 (5.79, 8.37) 8.03 (6.60, 8.52) 7.75 (6.19, 8.42) 3.83ARI 7.44 (5.95, 8.32) 7.93 (7.05, 8.59) 7.45 (6.25, 8.23) 3.56OR (%/s) 20.66 ± 6.89 22.76 ± 7.99 21.96 ± 7.50 1.17ROR (%/s) 20.29 ± 7.15 22.54 ± 8.26 23.26 ± 6.42 2.63

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本文编号：2794179