肝豆状核变性神经症状恶化与游离铜的相关性及危险因素研究

发布时间：2020-10-29 16:33

　　 背景:肝豆状核变性(Wilson’s disease)是一种常染色体隐性遗传疾病,发病机制主要是ATP7B蛋白合成受阻导致胆汁排铜障碍,铜在体内逐渐累积导致肝脏肝细胞和/或脑神经细胞损伤,目前的治疗方案主要是通过低铜饮食减少铜的摄入及螯合剂排出体内累积的铜,通常可以达到良好的治疗效果。但一部分患者在应用螯合剂后出现症状恶化,这种恶化主要表现在以脑损害(尤其是肌张力障碍型)为主要表现的初始治疗的WD患者,其中又以青霉胺导致神经功能恶化的报道最多、概率最高,若此时维持原来的治疗方案,则往往影响预后。然而目前关于WD驱铜治疗后神经功能恶化的发病机制尚不十分明确,相关的治疗方案、手段许多都是通过少数临床经验积累而来,缺乏明确的前瞻性循证学依据,因此关于WD神经症状恶化的相关机制、危险因素急需进一步研究,这将对改善WD患者预后将起到积极的作用。目的:1.通过研究脑型WD治疗后神经症状恶化组、改善组、维持组三组之间血清铜、游离铜、相对游离铜(血清游离铜/血清总铜)、中文版统一WD评分量表(UWDRS)分值等指标的变化和它们之间的相关性,筛选导致神经症状恶化中有意义的临床指标,进一步了解WD神经症状恶化的发病机制。2.分析脑型WD患者的UWDRS分值、游离铜、颅脑MRI影像学及其他生化指标,探讨导致WD神经症状恶化的危险因素。方法:1.将77例脑型(脑型及脑内脏型)WD患者纳入研究对象,分析他们在疗前、第4疗程、第8疗程时的游离铜、相对游离铜、血清铜、铜蓝蛋白、铜氧化酶、血清锌、24小时尿铜及UWDRS分值等指标,根据临床结局分为恶化组、改善组、维持组,统计分析这三组间各指标的差异,分析游离铜、相对游离铜与UWDRS分值之间的相关性,分析三组间在治疗期间游离铜、相对游离铜的趋势的差别,进一步了解游离铜在WD神经功能恶化中起到的作用。2.根据WD驱铜治疗期间UWDRS评定分值的变化及临床疗效分为恶化组、维持组、改善组三个程度,采用有序多分类Logistic回归分析,统计基线UWDRS分值、颅脑MRI病灶数目、游离铜、丙二醛(MDA)以及各种生化指标等因素是否为神经功能恶化的危险因素。结果:1.WD肌张力障碍型、精神障碍型、类帕金森综合征型及脑内脏型4组临床类型患者神经症状恶化率无统计学差异(χ2值=4.118,双侧P值=0.685)。2.DMPS常规疗法组与滴定疗法组神经症状恶化率无统计学差异(χ2值=0.435,双侧P值=0.804)。3.游离铜恶化组与改善组、恶化组与维持组均有统计学差异(P值分别为0.000、0.001),而改善组和维持组统计学无差异(P=0.713);相对游离铜(血清游离铜/血清总铜)恶化组与改善组、维持组均有统计学差异(P值分别为0.000、0.021),而改善组和维持组统计学无差异(P=0.126);血清铜、铜蓝蛋白、铜氧化酶三组间统计学无差异(P值分别为0.558、0.783、0.958)。4.三组间游离锌、相对游离锌(血清游离锌/血清总锌)、血清锌、24小时尿铜、24小时尿锌均无统计学差异(P值分别为0.393、0.132、0.680、0.994、0.532,均P0.05)。5.Goldstein ADL严重程度分级三组间无统计学差异;UWDRS分值三组间比较有统计学差异,经LSD检验,恶化组与改善组之间有统计学差异(P=0.004),恶化组与维持组、维持组和改善组之间均无统计学差异(P值分别为0.134、0.099)。6.UWDRS分值和游离铜数值相关性较差,与相对游离铜有一定的相关性,呈正相关(r=0.521,双侧P值=0.000)。7.脑型WD患者驱铜治疗后三组游离铜、相对游离铜均呈逐渐下降趋势,而血清铜恶化组呈先升高后下降趋势;恶化组游离铜、相对游离铜第4疗程、第8疗程仍高于改善组和维持组,差异有统计学意义(P=0.000,P=0.000,P=0.002,P=0.000);血清铜三组间第4疗程、第8疗程无统计学差异(P=0.416,P=0.617)。8.第4疗程游离铜变化率、相对游离铜变化率及第8疗程相对游离铜变化率三组均无统计学差异(P=0.163,P=0.064,P=0.795);第8疗程游离铜变化率三组间存在统计学差异,两两比较,改善组和恶化组、改善组和维持组两组间存在统计学差异(P分别为0.001、0.013),而恶化组和维持组无统计学差异(P=0.179)。9.第4疗程、第8疗程游离铜变化率、相对游离铜变化率与UWDRS分值变化率相关性较差(r=0.120,r=0.154,r=0.156,r=0.020)。10.单因素有序Logistic回归分析提示WD神经症状恶化与UWDRS分值(P=0.006)及游离铜(P=0.006)有关,均P0.05,与性别(P=0.128)、颅脑MRI病灶数目(P=0.144)、丙二醛(P=0.165)、总胆红素(P=0.111)、白蛋白(P=0.134)、尿酸(P=0.081)可能有关,均P0.2。11.多因素有序Logistic回归分析显示UWDRS分值(β=0.062,P=0.005)、颅脑MRI病灶数目(β=0.836,P=0.040)、游离铜(β=0.259,P=0.036)、白蛋白(β=-1.183,P=0.020)是影响WD神经症状恶化的独立因素,其中白蛋白是WD神经症状恶化的保护性因素,颅脑MRI病灶数目是最主要的影响因素。结论:1.脑型WD各临床类型的神经症状恶化率无明显差异,两种DMPS治疗方案(常规疗法、滴定疗法)的神经症状恶化率无明显差别。2.脑型WD患者恶化组的游离铜、相对游离铜均明显高于改善组、维持组,恶化组的UWDRS分值明显高于改善组,UWDRS与相对游离铜呈一定的正相关性。3.脑型WD患者治疗后游离铜、相对游离铜均呈下降趋势,临床症状改善的患者在驱铜治疗后期游离铜水平迅速下降。4.基线UWDRS分值较高、颅脑MRI病灶数目越多、疗前游离铜水平越高、白蛋白越低的脑型WD患者更容易在驱铜治疗后出现神经症状的恶化,其中颅脑MRI病灶数目是最主要的影响因素。
【学位单位】：安徽中医药大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2019
【中图分类】：R742.4
【文章目录】：
中文摘要
Abstract
英文缩略词
前言
第一部分 WD中医证侯、证型分析及中西医结合治疗概述
    1 WD中医证侯分析
    2 WD中医证型分析
    3 WD西医分型以及与中医证候与的比较
    4 WD的中西医结合治疗
    5 总结
第二部分 WD神经症状恶化与游离铜的相关性研究
    1 研究方法
        1.1 研究对象
        1.2 WD分型分级
    2 实验试剂和实验方法
        2.1 实验仪器
        2.2 实验试剂
        2.3 实验方法
        2.4 WD神经症状恶化、改善、维持的定义及分组
        2.5 治疗方案
        2.6 观察指标
    3 结果
        3.1 临床资料结果
        3.2 脑型（脑型和脑内脏型以下简称脑型）WD 患者神经功能恶化与治疗方案的选择
        3.3 脑型 WD 患者恶化组、改善组、维持组三组之间游离铜、相对游离铜、血清铜、铜蓝蛋白、铜氧化酶的比较
        3.4 脑型WD患者三组之间游离锌、相对游离锌、血清锌、24 小时尿铜、24小时尿锌的比较
        3.5 脑型WD患者恶化组、改善组、维持组三组之间GoldsteinADL严重程度分级和UWDRS分值比较
        3.6 脑型WD患者游离铜、相对游离铜与UWDRS分值的相关性分析
        3.7 脑型WD患者恶化组、改善组、维持组三组之间游离铜、相对游离铜、血清铜治疗后变化走势
        3.8 脑型WD患者恶化组、改善组、维持组治疗期间游离铜、相对游离铜变化情况分析
        3.9 脑型WD患者第4 疗程、第8 疗程游离铜变化率、相对游离铜变化率与UWDRS变化率的相关性分析
    4 结论
    5 讨论
        5.1 WD神经症状恶化的定义
        5.2 WD肝功能恶化研究
        5.3 游离铜检测的临床意义
        5.4 探讨WD神经症状恶化的原因
        5.5 相对游离铜和相对可交换铜
        5.6 CSF中铜的研究
第三部分 WD神经症状恶化因素的有序Logistic回归分析
    1.研究对象
    2 研究方法
        2.1 治疗方案
        2.2 实验试剂及实验步骤
        2.3 观察指标
        2.4 统计学分析方法
    3 结果
        3.1 一般资料
        3.2 WD颅脑MRI损害病灶分布情况
        3.3 单因素有序 Logistic 回归分析结果
        3.4 多因素有序Logistic回归分析
    4 讨论
    5 结论
    6 不足与展望
        6.1 不足
        6.2 展望
参考文献
综述
    参考文献
附录
致谢

【相似文献】

相关期刊论文 前10条

1 陈兆军;贺明伟;李涛;郎正浩;;观察恩再适对腰椎管狭窄症术后残余神经症状的疗效[J];中国现代药物应用;2016年23期

2 谢鹏;贺西京;吕游;王笑月;;微创经皮入路对无神经症状胸腰椎爆裂性骨折的有效性和安全性研究[J];中国医学前沿杂志(电子版);2017年03期

3 洪庆南;郑季南;方钧;王森林;庞有旺;李达;陈敏癸;;无神经症状胸腰椎骨折1273例的治疗体会[J];颈腰痛杂志;2011年01期

4 尚金英;;畜禽神经症状疾病的鉴别诊治[J];养殖技术顾问;2011年06期

5 刘翠立;;鸡呈神经症状疾病的鉴别诊断[J];畜禽业;2011年10期

6 孙克年;;鸡发生神经症状的疾病临床特征及其防治[J];家禽科学;2007年11期

7 李连任,宋汝全;鸡神经症状性疾病的诊断与治疗[J];养禽与禽病防治;2003年09期

8 孙克年;鸡发生神经症状性疾病及防制[J];中国禽业导刊;2002年17期

9 辛忠;蛛网膜下腔阻滞麻醉并发暂时性神经症状[J];国外医学.麻醉学与复苏分册;2000年05期

10 夏小本;警惕药源性精神、神经症状[J];现代康复;1998年10期

相关博士学位论文 前2条

1 杨洸;腰椎间盘突出症术后残余神经症状与周围神经多重卡压的关联性探讨及“中医三联康复疗法”的疗效观察[D];福建中医药大学;2019年

2 陈鑫鑫;猪繁殖与呼吸综合征病毒的神经致病机制研究[D];中国农业大学;2014年

相关硕士学位论文 前10条

1 许亚运;肝豆状核变性神经症状恶化与游离铜的相关性及危险因素研究[D];安徽中医药大学;2019年

2 杨磊;S100B、NSE在急性主动脉夹层伴神经症状患者中的表达水平及临床意义[D];新疆医科大学;2018年

3 刘亚东;腰椎间盘突出症术后并发对侧神经症状病因及治疗研究[D];吉林大学;2012年

4 陈凌强;无神经症状的脊柱侧凸伴脊髓空洞症患者手术治疗的临床研究[D];中南大学;2007年

5 白佳悦;TILF术后对侧神经症状的原因分析[D];河北医科大学;2015年

6 刘文曲;神经症状/神经缺陷评分与神经传导速度诊断糖尿病周围神经病变的相关性研究[D];重庆医科大学;2013年

7 单方军;中医治疗无神经症状胸腰椎爆裂骨折的临床研究[D];福建中医学院;2008年

8 夏根;胸腰段爆裂骨折突入椎管但无神经症状手术治疗的临床研究[D];宁夏医科大学;2012年

9 肖波;Wiltse入路与微创经皮入路治疗无神经症状的胸腰椎骨折的对比研究[D];重庆医科大学;2012年

10 刘立卓;猪血凝性脑脊髓炎病毒感染对树突状细胞表型及其免疫应答的影响[D];吉林大学;2014年

本文编号：2861164