Necroptosis对脑缺血后局部巨噬/小胶质细胞极化的作用和机制研究

发布时间：2021-01-22 06:33

　　脑缺血后的组织损伤大部分为细胞坏死,主要表现为细胞器水肿、ATP含量下降、活性氧增多、细胞内Ca2+升高以及细胞器和细胞膜最终破裂。过去认为坏死是不可逆的,不可调控的,因此,相对于凋亡而言,坏死的研究较少。然而,最近研究发现了一种受到精密调控的“新型”细胞死亡方式,即:程序性细胞坏死（Necroptosis）。目前研究认为,Necroptosis是由Toll样受体（Toll-like receptors,TLRs）家族成员或肿瘤坏死因子受体（Tumor necrosis factor receptor,TNFR）的激活而启动,在胞内由两个受体相互作用蛋白激酶（Receptor interacting protein kinase,RIPK）,即:RIPK 1和RIPK 3传递死亡信号,募集并磷酸化混合谱系激酶结构域样蛋白（Mixed lineage kinase domain-like protein,MLKL）而形成坏死小体,最终导致细胞死亡。脑缺血损伤后坏死细胞失去胞膜完整性,细胞内容物释放损伤关联分子模式（Damageassociated molecular patterns,D... 

【文章来源】：中国人民解放军空军军医大学陕西省 211工程院校

【文章页数】：130 页

【学位级别】：博士

【部分图文】：

脑缺血后损伤区的病理及细胞坏死类型（摘自：ActaPharmacolSin，1Aug，2011）

空军军医大学博士学位论文-24-图2. 脑缺血后炎症介导的神经损伤与神经保护（摘自 Cell Neurosci，14 Oct，2014）2.1 脑缺血中加重损伤的细胞因子/炎性因子（1）白细胞介素-1白细胞介素-1（Interleukin-1，IL-1）是一类具有广泛作用的多肽，有 IL-1α 和 IL-1β 两种类型，主要由单核/巨噬细胞、内皮细胞、成纤维细胞等在感染或损伤时产生。IL-1α 和 IL-1β 为结构上相关的多肽，在小鼠中大约具有 17%的氨基酸序列同一性。IL-1α 或 IL-1β 均可直接与 Ⅰ 型 IL-1 受体相结合，通过偶联 IL-1R 辅助蛋白（Accessoryprotein

图 3. 程序性坏死（Necroptosis）的信号通路（摘自 Int J Mol Sci，23 Dec，2016）前以 TNFα 诱导的 Necroptosis 通路研究的最为清楚，由 4 个主要复合物合体 Ⅰ 包括：TRADD、TRAF2/5、clAP1/2、LUBAC 和 RIPK1，在胞核的激活可促进细胞存活。复合体 IIa 主要包括 FADD、Caspase-8 以及 T子，后者的形成可以引起细胞凋亡。复合体 IIb 主要包括 FADD、Casp 和 RIPK3 四个分子，可导致 RIPK1 激酶依赖性的细胞凋亡。当抑制e-8 后，就形成了复合体 IIc，它包括 FADD、RIPK1、RIPK3 和 MLKL（Necrosome complex），募集并磷酸化 RIPK1 和 RIPK3，磷酸化的 M体，锚定于细胞膜上，可增加细胞膜的通透性，使细胞内容物释放，最亡[107, 108]。在使用广谱凋亡抑制剂 zVAD-fmk 后，可抑制 Caspase-8 和 C性，可使 TNFα 处理的细胞偏向于形成 Complex IIc，从而转向 NecroNecrostatin-1（Nec-1）被认为是 RIPK1 的抑制剂[109, 110]，GSK-872 是


本文编号：2992751