新型仿生替莫唑胺纳米晶在脑胶质瘤靶向治疗中的应用

发布时间：2021-02-02 16:25

　　脑胶质瘤的传统化疗药物以替莫唑胺为主,然而治疗效果未尽人意。若增加给药剂量,则易产生耐药性,并带来严重的副作用。其他许多化疗药物虽在体外实验中表现良好,但因其水溶解度低无法穿过血脑屏障导致体内疗效大打折扣。本研究利用纳米晶体技术,将不溶性化疗药物替莫唑胺（TMZ）制备成纳米晶体（TNDs）,解决其载量低、溶解性差的问题。同时,将提纯后的红细胞膜包裹在TNDs表面,对其进行伪装,拥有隐身效果的纳米制剂可以延长体内循环周期。另外,在红细胞膜上修饰肿瘤穿膜肽i RGD,增加仿生纳米制剂主动靶向能力。最终构建了一个多功能仿生纳米平台i RGD-EM:TNDs。该制剂不仅具有完美的生物相容性和隐形能力躲避网状内皮系统的吞噬,还可以通过主动靶向和被动靶向功能跨越血脑屏障进入肿瘤部位,提高了药物的利用度,降低了药物的毒副作用。以下是本研究的主要内容:1.制备仿生纳米靶向制剂（i RGD-EM:TNDs）。本研究首先采用O/W/O复乳法,合成大小均匀的外层涂有F127的TNDs（～15 nm）,带正电荷。然后,通过多次挤压工艺,将红细胞膜包裹在TNDs纳米晶表面,并在细胞膜上修饰i RGD靶向肽。此时... 

【文章来源】：安徽医科大学安徽省

【文章页数】：57 页

【学位级别】：硕士

【部分图文】：

全球肿瘤死亡病例数据图

安徽医科大学硕士学位论文9图1.2MGMT启动子甲基化对患者预后生存影响Fig1.2EffectofMGMTpromotermethylationonprognosisandsurvivalofpatients血脑屏障的存在是恶性胶质瘤全身治疗的主要局限之一，它是一种复杂的结构，由内皮细胞、周细胞、星形胶质细胞和血管周围肥大细胞组成，是血液中大多数细胞、病原体和药物进入中枢神经系统的屏障（图1.3）。血脑屏障存在于大脑和脊髓毛细血管，它的紧密性阻止了小分子和离子通过血脑屏障进入大脑[13,14]。虽然血脑屏障作为一个物理屏障，但它还可以起到运输营养物质到大脑的作用。像葡萄糖或氨基酸这些小分子，在血脑屏障血管腔侧有特定的转运体将它们运送到大脑。而细胞因子、神经营养细胞等大分子则通过内皮细胞膜受体介导的内吞作用进入大脑[15,16]。血脑屏障的存在极大的限制了化疗药物的通过，只有低分子量、电中性、疏水性的药物才能通过血脑屏障，并且倾向于分子量小于500Da的亲脂性药物[17]。然而，大多数化疗药物是大分子、带离子的亲水性分子。因此不能轻易达到治疗效果所需的血脑屏障血药浓度水平，这意味着需要更大剂量的全身给药。例如，盐酸伊立替康作为一种强效阴离子化疗药物，其分子量为623.1Da，具有亲水性质。因此在初始给药剂量时，难以通过血脑屏障在肿瘤内积累。即使药物穿过血脑屏障，也会很快扩散回循环系统，使全身给药后难以在大脑中获得恒定的药物浓度水平。

安徽医科大学硕士学位论文10图1.3血脑屏障的结构组成Fig1.3Thestructureofbloodbrainbarrier目前有两种途径将药物输送到大脑，一种是穿过血脑屏障，另一种是绕过血脑屏障。第一种穿过血脑屏障的途径可细分为以下6种：细胞旁转运、被动外扩散、载体介导转运、受体介导转运、吸附介导转运和细胞介导转运。血脑屏障的正常生理功能不支持细胞旁转运渗透[18]。然而，当血脑屏障在胶质母细胞瘤等中枢神经系统疾病中受损时，就会发生血脑屏障损伤，这时可以促进药物传递到大脑[19]。跨膜扩散允许血脑屏障根据其分子量和脂溶性吸收大部分化合物。载体介导转运依赖于结合溶质的蛋白载体，并通过被动或主动转运机制将溶质从血脑屏障的腔侧转运到膜的另一侧[20]。受体介导转运主要是通过网格蛋白介导或腔蛋白介导的内吞作用摄取大分子。这一途径曾被用于将游离药物和纳米颗粒送入大脑[21]。受体介导转运是主动靶向药物被吸收内化的途径。表达在细胞表面的受体被识别，并与包覆在载药纳米颗粒上的互补配体结合，这种复杂的结构以包覆网格蛋白的囊泡形式进入细胞。这个过程的效率是胞饮作用的1000倍[22]。吸附介导转运依赖于带正电的物质与质膜之间的静电相互作用，导致分子被吸收内化，然后分子通过血脑屏障运输。这一途径可以通过开发带正电荷的药物或纳米颗粒，或通过将药物或纳米颗粒与带正电荷的配体结合来实现[23,24]。该方法可用于药物开发。细胞介导转运是利用药物和被免疫细胞（如单核细胞和巨噬细胞）吞噬的纳米颗粒参与炎症的自然机制[25,26]。在神经炎症或恶性胶质瘤等疾病中，白细胞等免疫细胞通过趋化和渗出过程向脑实质运输。这一过程可用于设计药物或纳米颗粒，这些药物或纳米颗粒可被白细胞吞噬，从而进入大脑。游离药物和纳米颗粒利用这


本文编号：3015006