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5-HT6受体拮抗剂SB271046对癫痫大鼠海马神经元的保护作用及可能机制研究

发布时间:2017-04-14 15:01

  本文关键词:5-HT6受体拮抗剂SB271046对癫痫大鼠海马神经元的保护作用及可能机制研究,,由笔耕文化传播整理发布。


【摘要】:【目的】本实验通过建立氯化锂-匹罗卡品癫痫大鼠模型,在癫痫发作后24小时内的不同时间点,观察自噬水平的变化。予5-羟色胺6受体(Serotonin 6 receptor,5-HT6R)拮抗剂SB271046干预,观察致痫大鼠海马神经元的自噬、凋亡和神经元变性的变化,利用分子生物学技术检测JNK信号通路,探讨5-HT6受体拮抗剂改善癫痫的可能机制。【方法】1、动物分组:分组一:体重220-250g成年雄性SD大鼠(N1=30只),随机分为空白组和癫痫组,观察癫痫发作后2h、6h、12h、24h相对于空白组的自噬变化。分组二:体重220-250g成年雄性SD大鼠(N2=40),先随机分为空白组、癫痫组,每组10只。然后造模成功后的癫痫组随机分为安慰剂组(癫痫+侧脑室注射二甲基亚砜(Dimethyl sulfoxide,DMSO))、5-HT6受体拮抗剂组(癫痫+侧脑室注射SB271046),每组10只。2、癫痫模型:首选腹腔注射氯化锂,16-20个小时后在腹腔注射匹罗卡品,根据Racine分级认为发作级数达到IV级以上并且能持续30min,认定为造模成功。3、给药方式:癫痫造模前24小时侧脑室注射5-HT6受体拮抗剂SB27104630ug预处理,癫痫造模成功的大鼠在地西泮解痉后再次侧脑室注射5-HT6受体拮抗剂SB271046 30ug,给药2小时后断头取脑,检测大鼠海马组织各项指标变化。4、通过western blot检测海马JNK信号通路的c-Jun氨基末端激酶(c-Jun Nterminal kinase,JNK)、细胞癌基因jun(Cellular oncogene jun,c-Jun),自噬指标微管相关蛋白轻链3(Microtubule-associated protein 1 light chain 3,LC3II/LC3I)、beclin1及凋亡相关的Bcl-2相关X蛋白(Bcl-assosiated x protein,bax)、B细胞淋巴瘤/白血病-2(B-cell lymphoma/leukemia-2,bcl-2)的变化。逆转录多聚酶链反应(Reverse transcriptase polymerase chain reaction,RT-PCR)检测beclin1、bax、bcl-2在各组的变化情况。5、根据上述侧脑室注射5-HT6受体拮抗剂SB271046给药24小时后断头取脑,通过绿色荧光变性神经元染剂(Fluoro-Jade C,FLC)染色荧光显微镜下观察神经元变性情况。【结果】1、癫痫发作后2h、6h、12h、24h,western blot检测LC3II/I的值逐渐升高。2、JNK信号通路:western blot检测的p-JNK/JNK、c-Jun,与空白组比较,造模后p-JNK/JNK、c-Jun水平升高(P0.05),5-HT6受体拮抗剂组与癫痫组比较p-JNK/JNK、c-Jun水平降低(P0.05)。3、自噬指标:western blot检测的LC3II/LC3I、beclin1,与空白组比较,造模后LC3II/LC3I、beclin1水平升高(P0.05),5-HT6受体拮抗剂组与癫痫组比较p-JNK/JNK、c-Jun水平降低(P0.05)。检测的Beclin1的RT-PCR结果与western blot的变化趋势相同。4、凋亡指标:western blot检测的Bax,与空白组比较,造模后Bax水平升高(P0.05),5-HT6受体拮抗剂组与癫痫组比较Bax水平降低(P0.05)。与空白组比较,造模后Bcl-2水平降低(P0.05),5-HT6受体拮抗剂组较癫痫组无明显变化(P0.05)。Bax的RT-PCR与western blot的变化趋势相同。Bcl-2的RTPCR结果显示:癫痫组较空白组降低(P0.05),5-HT6受体拮抗剂组较癫痫组升高(P0.05)。5、神经元变性:通过FLC染色发现在海马CA1区癫痫组变性的神经元较空白组明显升高(P0.05)。5-HT6受体拮抗剂组较癫痫组无明显变化(P0.05)。【结论】1、癫痫持续状态发生24小时内海马的自噬水平逐渐升高,神经元变性增加。2、5-HT6R拮抗剂SB-271046可能通过抑制JNK/c-jun信号通路,抑制癫痫大鼠海马的自噬和凋亡,从而对癫痫大鼠海马的神经元产生保护作用,从而改善癫痫发作。3、5-HT6R拮抗剂SB-271046可能对癫痫大鼠海马变性的神经元影响不明显。
【关键词】:癫痫 5-HT6受体 SB271046 自噬 凋亡 神经元变性
【学位授予单位】:福建医科大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2015
【分类号】:R742.1
【目录】:
  • 英文缩略词表4-6
  • 中文摘要6-8
  • 英文摘要8-10
  • 前言10-12
  • 材料和方法12-26
  • 结果26-33
  • 讨论33-37
  • 结论37-38
  • 参考文献38-43
  • 综述43-53
  • 参考文献49-53
  • 致谢53

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