可持续多巴胺能刺激治疗帕金森病的罗替戈汀微球的研究

发布时间：2021-03-14 23:02

　　帕金森病（Parkinson’s disease，PD）为中枢神经系统退行性疾病，典型临床症状表现为动作迟缓，肌肉强直及静止性震颤等，左旋多巴多年的临床应用实践证明它是疗效最优且耐受性好的PD症状治疗药物，但是左旋多巴长周期治疗后会导致PD患者的运动并发症（也称为异动症），成为PD治疗面临的难题，也限制了左旋多巴的临床应用。大量的研究提示，运动并发症的产生可能与纹状体多巴胺受体长期受到非生理性或“脉冲样”刺激有关，因而提出了持续多巴胺能刺激理念（continuous dopaminergic stimulation，CDS）治疗PD。研究表明基于CDS理念的治疗可有效减少PD患者运动并发症的发生，近年来受到了广泛关注。目前已有多种实现CDS治疗PD的方式，尽管这些方式可以有效减轻、改善甚至能够逆转由左旋多巴诱导的运动并发症，但是大多数方法或者操作困难，患者依从性差，或者疗效不够充分等。因此很有必要研究开发一种临床效果好，患者依从性高的CDS治疗方式。罗替戈汀是一种新型的非麦角类选择性多巴胺受体激动剂，通过激动D3／D2／D1而产生抗帕金森作用。为实现罗替戈汀持续多巴胺能刺激治疗PD，本... 

【文章来源】：吉林大学吉林省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校

【文章页数】：105 页

【学位级别】：博士

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中文摘要
Abstract
第1章 绪论
    1.1 微球
        1.1.1 微球的制备方法
        1.1.2 微球常用载体材料 PLA 和 PLGA 介绍
    1.2 帕金森病
        1.2.1 帕金森病的临床特点
        1.2.2 PD 的治疗现状及常用药物
        1.2.3 持续多巴胺能刺激治疗 PD
    1.3 罗替戈汀及其研究进展
        1.3.1 罗替戈汀的结构式、分子式、分子量、基本理化性质
            1.3.1.1 药物名称
            1.3.1.2 结构式、分子式和分子量
            1.3.1.3 理化性质
        1.3.2 罗替戈汀的药理作用及作用机制
            1.3.2.1 受体亲和作用
            1.3.2.2 抗帕金森作用和神经保护作用
        1.3.3 国内外罗替戈汀制剂研究现状
    1.4 本论文研究思路
第2章 罗替戈汀微球的处方设计及工艺研究
    2.1 实验材料
        2.1.1 试剂
        2.1.2 仪器
    2.2 试验方法
        2.2.1 乳化溶剂挥发法制备罗替戈汀微球
        2.2.2 罗替戈汀微球体外评价
            2.2.2.1 粒度及粒度分布
            2.2.2.2 形态学研究
            2.2.2.3 载药量测定
            2.2.2.4 体外释放
            2.2.2.5 HPLC 色谱条件
        2.2.3 体内药动学研究
            2.2.3.1 试验设计
            2.2.3.2 罗替戈汀血药浓度测定
    2.3 结果与讨论
        2.3.1 分析方法的建立
            2.3.1.1 粒度与粒度分布
            2.3.1.2 载药量
            2.3.1.3 体外释放度
        2.3.2 罗替戈汀微球的处方筛选及制备工艺研究
            2.3.2.1 高分子的影响
            2.3.2.2 载药量对微球的影响
            2.3.2.3 去突释附加剂的选择
            2.3.2.4 PLGA 浓度
            2.3.2.5 乳化剂 PVA 浓度
            2.3.2.6 油相：水相（O：W）比例
            2.3.2.7 乳化速度
            2.3.2.8 最优处方及工艺
    2.4 小结
第3章 罗替戈汀微球体内药动学及药效学研究
    3.1 体内药动学研究
        3.1.1 血浆药物浓度考察
            3.1.1.1 仪器与试药：
            3.1.1.2 试验动物
            3.1.1.3 试验方案
            3.1.1.4 血浆样品处理及测定方法
            3.1.1.5 数据处理
            3.1.1.6 结果
            3.1.1.7 体内外相关性考察
        3.1.2 脑内药物浓度考察
            3.1.2.1 仪器与试药
            3.1.2.2 实验动物
            3.1.2.3 脑内微渗析试验
            3.1.2.4 渗析液样品测定方法
            3.1.2.5 结果
            3.1.2.6 讨论
    3.2 药效学考察
        3.2.1 仪器及试药
        3.2.2 动物
        3.2.3 实验方法
            3.2.3.1 PD 大鼠模型的制备
            3.2.3.2 实验分组及给药
            3.2.3.3 指标测定
        3.2.5 数据分析
        3.2.6 实验结果
        3.2.7 讨论与结论
    3.3 小结
第4章 罗替戈汀微球联合左旋多巴治疗 PD 效果及对异动症的影响
    4.1 材料和试剂
    4.2 仪器
    4.3 动物
    4.4 实验方法
        4.4.1 大鼠模型的制备
            4.4.1.1 PD 大鼠模型的制备
            4.4.1.2 异动症（LID）大鼠模型的制备
        4.4.2 实验分组及给药方案
    4.5 指标评定
        4.5.1 旋转圈数
        4.5.2 AIM 评分
    4.6 统计学处理
    4.7 实验结果
        4.7.1 试验 A（PD 模型鼠）结果
        4.7.2 试验 B（LID 模型鼠）结果
    4.8 讨论
第5章 原位形成植入体的初步探讨
    5.1 材料和试剂
    5.2 实验方法
        5.2.1 原位形成植入体溶液的制备
        5.2.2 体外评价
            5.2.2.1 载药量
            5.2.2.2 体外释放
    5.3 实验结果
第6章 结论
参考文献
攻读博士学位期间发表文章
作者简介
致谢


【参考文献】：
期刊论文
[1]可注射的PLGA植入剂体外成形方法及药物突释特性的研究[J]. 刘青锋,鲁莹,周闺臣,钟延强.  中国医药工业杂志. 2010(08)
[2]罗替戈汀的药理作用与临床评价[J]. 田艳平,崔向丽.  医药导报. 2009(10)
[3]帕金森病治疗的新理念——连续多巴胺能刺激[J]. 孙圣刚,吴艳.  神经损伤与功能重建. 2007(06)
[4]帕金森病的现代治疗与进展[J]. 邵明.  神经损伤与功能重建. 2007(06)
[5]帕金森病的治疗策略与药物治疗进展[J]. 赵文新.  中国药房. 2007(32)
[6]帕金森病的药物治疗研究进展[J]. 王慧媛,杜彦,赵志刚.  中国药房. 2007(32)
[7]乳酸/羟基乙酸共聚物的分子量及其单体组成比例对利培酮微球性质的影响[J]. 王襄平,梅兴国.  中国药房. 2007(01)
[8]血液微渗析技术研究酮洛芬在大鼠体内的药代动力学[J]. 何海冰,唐星,崔福德.  药学学报. 2006(05)
[9]氟尿嘧啶聚乳酸微球的制备工艺及体外释药特性[J]. 邱海霞,田景振,梅兴国.  中国医药工业杂志. 2006(04)
[10]左旋多巴诱发异动症大鼠模型的制作及其行为学评估[J]. 徐岩,孙圣刚,曹学兵.  中华物理医学与康复杂志. 2005(11)

博士论文
[1]用于治疗老年痴呆症的石杉碱甲长效缓释微球制剂研究[D]. 初大丰.吉林大学 2007



本文编号：3083114