磷酸二酯酶4调控的SIRT1/Akt通路在蛛网膜下腔出血早期脑损伤中的作用及机制研究

发布时间：2021-04-12 08:22

　　研究背景蛛网膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage,S AH）是一种以高死亡率和残疾率为特点的严重脑血管疾病。大量的研究已经表明早期脑损伤（EBI）是蛛网膜下腔出血后不良结局的主要原因,然而早期脑损伤的确切机制仍然存在争议。在涉及的多种机制中,细胞凋亡被认定在早期脑损伤病理过程中发挥重要作用。越来越多的研究表明抑制神经细胞凋亡可缓解蛛网膜下腔出血后早期脑损伤并改善神经功能。因此,需要更进一步探索凋亡的机制及其上游信号调控通路,从而开发新的治疗方法以改善蛛网膜下腔出血后患者的预后。磷酸二酯酶-4（Phosphodiesterase 4,PDE4）是一种高亲和力的酶,能够特异性水解cAMP的功能,其通常作为第二种信使调解一些细胞进程。之前研究表明,在脊髓损伤,缺血性中风和阿尔茨海默病等一系列中枢神经系统损伤中,药物抑制PDE4可发挥重要的神经保护作用。近年来尽管大量的研究已经表明磷酸二酯酶-4介导了脑损伤,但是潜在的机制尚未完全了解。最近的研究表明磷酸二酯酶-4能够调节Sirtuin1（SIRT1）的表达和功能。SIRT1是（NAD+）依赖性蛋白脱乙酰酶的成员。越来越多... 

【文章来源】：浙江大学浙江省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校

【文章页数】：121 页

【学位级别】：博士

【部分图文】：

早期脑损伤的机制[Inl

学博士学位论文?正文碟酸二醋酶－４?（Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ?４，?ＰＤＥ４）是鱗酸二醋酶（ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓ）家族的一个亚型［１＇作为一种高亲和力的酶，ＰＤＥ４能够特异性水解环（ｃｙｃｌｉｃ?ａｄｅｎｏｓｉｎｅ?ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ，?ｃＡＭＰ）成５＇—单磷酸核苷，并使其有的活性；利用磷酸二酯酶将ｃＡＭＰ转变为Ｙ—单磷酸核苷是ｃＡＭＰ降途径［１６］。而ｃＡＭＰ通常作为第二信使，在接受各类细胞外信号后可参与细胞进程，保持细胞的生理活性，例如之前研究认为ｃＡＭＰ能够激活蛋（ｐｒｏｔｅｉｎ?ｋｉｎａｓｅ，?ＰＫＡ），将靶蛋白磷酸化，进而调控下游的细胞反应，例胞凋亡｜１７］１１８］。因此，当机体受到损伤或应激从而导致ＰＤＥ４升高时，加快ｃ解，平衡破坏后会导致细胞的生理活性会发生相应的破坏，严重者可导亡。从基因编码的层面上分类，ＰＤＥ４家族可以分为ＰＤＥ４Ａ、ＰＤＥ４Ｂ、ＰＤＤＥ４Ｄ４个亚型其中，不同亚型的ＰＤＥ４在不同的人体组织中有所不同，４Ａ主要分布在脑组织中［２（）］。??

大量出血，该处的血管结构已无法辨认。最终出血评分为６个部分出血分数??之和。以上出血评分均由未参与本次研究的同课题组其他成员进行操作并记录。??（图１）??、Ｊｆ?ｊ?＿?Ｌｉ??▼?Ｋｆｌｋｉ??图１．?ＳＡＨ出血评分：０分－无出血；１分－少量点状出血；２分－中等程度出血，血??管结构依稀可以辨认；３分－大量出血，该处的血管结构已无法辨认｜４１１。??１．２．６神经功能障碍评分??ＳＡＨ模型构建后，在相应的时间点对大鼠的神经功能障碍进行评估，我们一??般采用的是Ｍｏｄｉｆｉｅｄ?Ｇａｒｃｉａ?Ｓｃｏｒｅ［４０］标准。总共评估６个方面，每项３分，以下??是详细评分标准：（表１）??①


本文编号：3132977