脂质沉积性肌病临床、病理与基因研究

发布时间：2017-04-24 21:01

  本文关键词：脂质沉积性肌病临床、病理与基因研究，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：脂质沉积性肌病(lipid storage myopathy,LSM)是由于脂代谢异常,特别是长链脂肪酸代谢异常,引起脂质成分异常大量贮存于肌细胞内,导致骨骼肌病变的一组遗传代谢性疾病。LSM临床类型较多,各型表现类似,但属于不同的临床谱系。目前明确致病基因的LSM有4种:原发性肉碱缺乏症(primary carnitine deficiency,PCD)、多种脂酰辅酶A脱氢酶缺乏症(multiple acyl coenzyme A dehydrogenase deficiency,MADD)、中性脂肪沉积病伴肌病(neutral lipid storage disease with myopathy,NLSDM)、中性脂肪贮存伴鱼鳞病(neutral lipid storage disease and ichthyosis,NLSDI)。一些类型给予治疗后会出现很好的效果,例如核黄素反应性的MADD给予口服维生素B2、PCD给予肉碱的替代治疗,常常出现肌力快速显著的好转。而研究发现我国的LSM绝大多数为核黄素反应性的MADD(RR-MADD),并且电子转移黄素蛋白脱氢酶(electron tranfer flavoprotein dehydrogenase,ETFDH)缺陷是其主要分子病理基础。这使得我们对LSM的临床、病理、基因特点的认识尤为重要。多种酯酰辅酶A脱氢酶缺乏症是一种常染色体隐性遗传性疾病。其临床表现多样,分为三个亚型,Ⅰ型为新生儿期发病,同时存在先天异常;Ⅱ型同样为新生儿期起病,但不伴有先天异常;Ⅲ型也称为迟发型,症状多样,相对较轻。MADD多是由于电子转移黄素蛋白(electron transfer flavoprotein,ETF)α或β亚组或电子转移黄素蛋白-泛醌氧化还原酶(electron transfer flavoprotein-ubiquinone oxidoreductase,ETF-QO)的缺陷而导致的,编码基因分别是ETFA、ETFB、ETFDH。目前报道的基因突变多种多样,基因型与表型之间联系尚不十分清楚。本文通过对我院经治的3例LSM进行临床资料分析,同时行病理、生化及基因检测,分析其特点,以提高对LSM的认识,降低误诊率。通过汇总分析已发表的多种酯酰辅酶A脱氢酶缺乏症(MADD)病例,总结其基因型与表现型的关联性。本研究不仅对LSM特点更清楚认识,对MADD基因型与表型联系也有进一步认识。第一部分3例脂质沉积性肌病临床、病理、生化与基因分析目的:探讨脂质沉积性肌病(LSM)的临床、肌肉病理、尿液有机酸及血清酯酰肉碱、基因突变特点。方法:对2013-2015年就诊于本院的3名临床疑似脂质沉积性肌病患者,行骨骼肌活检术+冰冻酶组织化学染色,病例1并行透射电镜检查,3例均行尿液有机酸及血清酯酰肉碱检测,3例患者及家属行基因检测。分析其临床、病理、生化及基因特点。结果:3例均为中年女性、发病晚、呈慢性波动性病程,主要表现为四肢近端肌无力,均累及颈肌和咀嚼肌,例1、2有呕吐症状,例2有肌痛。曾被误诊为:重症肌无力、多发性肌炎。肌电图例3为肌源性损害,另2例正常。3例骨骼肌病理检查(HE、GMT染色)可见肌纤维胞浆内散在空泡,ORO染色空泡红染,脂质颗粒中-重度增多。例1电镜分析见肌膜下肌纤维间大量呈串珠样排列的脂滴。尿液有机酸检测例1阳性,另2例阴性;血清酯酰肉碱检测例1、2阳性,例3阴性。例1基因检测例1发现基因突变ETFDH c.185TC、c.629AG,例2发现基因ETFDH c.770AG、c.1691-3CG突变,例3基因ETFDH c.1313CG、c.1390GA突变。3例均经基因检测确诊为MADD。3例患者应用核黄素口服治疗均有效。结论:1、LSM较其他肌病更多表现为发作性或波动性病程,易被误诊为重症肌无力、多发性肌炎等,对其认识有待提高。2、肌肉病理见大量脂滴沉积可病理诊断。3、尿液有机酸及血清肉碱检测呈阴性时不能排除MADD,基因检测可明确是否为MADD。4、我国大多数LSM为核黄素依赖性MADD,口服核黄素多可获惊人疗效,可用核黄素试验性治疗。5、我国脂质沉积性肌病多由ETFDH基因复合杂合突变导致,且临床表现与基因突变具有明显异质性。第二部分103例多种酯酰辅酶A脱氢酶缺乏症(MADD)基因型与表现型汇总分析目的:汇总分析多种酯酰辅酶A脱氢酶缺乏症(MADD)基因型与表现型关联性。方法:计算机检索Pub Med医学文献检索服务系统中关于MADD及其基因突变的相关文献,选择符合研究目的及纳入和排除标准的文献,汇总纳入文献中的病例基因突变和临床资料。计量资料不符合正态分布,采用中位数及四分位数间距M(QR)表示,用Mann-Whitney秩和检验和Kruskal-Wallis秩和检验进行不同基因突变间发病年龄差异性分析。比较不同突变位点出现某一临床症状的比率有无差别时采用连续性校正的卡方检验,用相对危险度(odds ratio,OR)评价某种突变与症状间关联强度。结果:共纳入16篇文献,汇总103例MADD病例。ETFA、ETFB、ETFDH三种基因发病年龄差异有统计学意义,ETFDH基因突变较ETF基因发病年龄大。总结ETFA、ETFB、ETFDH基因突变数分别为23、11、68个,发现6个高频突变位点ETFA c.797CT,ETFDH c.389AT,c.250GA,c.770AG,c.1227AC,c.1367CT。各高频位点与其他位点间发病年龄无显著差异。ETFDH c.250GA突变是颈肌无力的危险因素;c.770AG突变是颈肌无力、咀嚼肌无力的危险因素;c.1227AC突变是肌痛的危险因素;c.1367CT突变是颈肌无力的保护因素。结论:MADD高频基因突变与某些临床症状之间存在相关性,可以指导该病基因检测的着重点,但其中关联性机理尚需进一步研究。
【关键词】：脂质沉积性肌病 多种酯酰辅酶A脱氢酶缺乏症 ETFDH基因 ETFA基因 表现型
【学位授予单位】：山西医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R746
【目录】：

• 中文摘要5-9
• 英文摘要9-14
• 常用缩写词中英文对照表14-15
• 第一部分 3例脂质沉积性肌病临床、病理、生化与基因分析15-30
• 1 材料与方法16-18
• 1.1 实验材料16
• 1.2 实验方法16-18
• 2 结果18-27
• 2.1 临床表现18-19
• 2.2 骨骼肌病理表现19-21
• 2.3 生化分析结果21-22
• 2.4 基因检测结果22-27
• 3 讨论27-29
• 4 结论29-30
• 第二部分 103例多种酯酰辅酶A脱氢酶缺乏症基因型与表现型汇总分析30-41
• 1 资料与方法31-33
• 2 结果33-37
• 3 讨论37-40
• 4 结论40-41
• 参考文献41-46
• 综述46-54
• 参考文献52-54
• 致谢54-55
• 在学期间研究成果55-56
• 个人简历56

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本文编号：324928