星形胶质细胞特异性敲除KLF7基因的小鼠行为学研究

发布时间：2021-06-27 11:44

　　Krüppel样因子（Krüppel-like factors,KLFs）是锌指转录因子家族的成员,它们参与多种细胞分子机制的调节,包括增殖、分化和凋亡等。同时,KLF7还参与感觉神经元和交感神经元的发育,促进神经元轴突的生长,维持神经系统的正常运转。已有研究证明自闭症的相关表型与KLF7的单倍剂量不足有关,这同时导致癫痫和智力障碍与发育迟缓（ID/DD）在内的一部分神经性疾病,发病机制与基因的拷贝数变异（CNV）相关,而KLF7是相关基因之一。目前已有利用全身敲除KLF7的小鼠模型来研究KLF7在各项疾病中发挥的作用,然而缺失KLF7的纯合子小鼠在出生后2天内死亡率为97%,难以获得成熟的纯合子个体。星形胶质细胞的功能异常则与神经系统疾病的发生有关。研究发现,在包括癫痫在内的一系列神经系统疾病的发病过程中,星形胶质细胞的细胞数量、形态以及功能等指标均发生一定程度的改变。因此,我们构建了在星形胶质细胞中特异性敲除KLF7的小鼠,该模式小鼠纯合子的存活率很高,因此我们得到了大量成熟的星形胶质细胞内缺失KLF7的纯合子个体。我们发现其在达到6月龄后出现明显的癫痫样行为,且随年龄增加病情加重... 

【文章来源】：哈尔滨工业大学黑龙江省 211工程院校 985工程院校

【文章页数】：66 页

【学位级别】：硕士

【部分图文】：

KLF7蛋白结构

F7 促进神经元轴突的生长，与周期蛋白依赖性激酶抑制因子 in-dependent kinase inhibitor 1A，CDKN1A/P21）和细胞周期蛋白依赖性因子 1B（Cyclin-dependent kinase inhibitor 1B，CDKN1B/P27）的近端启合，促进其表达[28]。同样是在 KLF7 全身敲除小鼠模型中的研究发现其 表达显著降低，并且在敲除鼠的视觉和嗅觉神经系统、大脑皮层、海马的海马体中，轴突的生长与野生型不同（图 1-3）。一系列研究指出，K用还需辅助因子 FBXO38 的参与[29,30,31]。KLF7 蛋白与小鼠 FBXO38 通过构域互相作用，形成 KLF7-FBXO38 复合体，这种复合体的形成使得 K 的调控作用增强[32]。诱导 FBXO38 发生突变（p.Cys206Arg）不会防止其合，但会导致 KLF7 不能结合下游的 P21 基因，进而影响神经元轴突生[32]。KLF7 能够促进轴突生长，而且在受损的神经细胞中表达量下降，提细胞中过表达 KLF7 可能促进轴突再生[33]。同时， KLF7 在外周神经系类似作用。

实验技术路线


本文编号：3252780