FTO对成年小鼠海马神经发生的调控作用及分子机制研究

发布时间：2021-10-25 03:27

　　既往研究表明,表观遗传学修饰在胚胎神经发育、成体神经发生和神经系统疾病中发挥重要调控作用。RNA修饰是表观遗传学修饰的重要组成部分,广泛分布于信使RNA（mRNA）,转运RNA（tRNA）,核糖体RNA（rRNA）及其他非编码RNA,其中mRN A上的修饰类型较为丰富,包括N6-甲基腺嘌呤（N6-methyladenosine,m6A）,5-甲基胞嘧啶（5-methylcytosine,m5C）,N1’-甲基腺嘌呤（N1-methyladenosine,m1A）,N3-甲基胞嘧啶（N3-methylcytidine,m3C）等。RNA 碱基腺嘌呤（adenosine,A）可被RNA甲基化酶（Mettl3,Mettl14,Wtap）催化为m6A;m6A在RNA去甲基化酶（FTO,Alkbh5）的作用下脱甲基为无修饰的腺嘌呤。近年来的研究证实,m6A修饰参与了多种生物学过程,调控神经系统功能,与神经发育和神经系统疾病密切相关。肥胖相关蛋白FTO具有铁和α-酮戊二酸依赖的双加氧酶活性,并被证明具有RNA去甲基化功能。我们之前的研究初步揭示了 FTO对成体神经发生的具有调控作用,但是关于FTO... 

【文章来源】：浙江大学浙江省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校

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【学位级别】：硕士

【部分图文】：

图１．１成体海马神经发生示意图及相关蛋白标记物

表观遗传修饰（ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃ?ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ）主要是指不依赖于ＤＮＡ序列改变，??而基因功能表迖调控可逆、可遗传的生物学修饰，主要包括ＤＮＡ修饰、组蛋白修??饰、ＲＮＡ修饰等，具体示意图如图１．２所示。而正如我们所知，很多内在和外在??的因素都会影响成体神经发生，包括药物、饮食习惯、炎症反应、环境压力、创伤、??运动习惯等［｜６］。表观遗传修饰作为一种易受外部环境影响的生物过程，很可能受??到以上列举的因素影响，通过调控成体神经发生相关的基因来影响成体神经发生??的过程［１７，１８１。??有研究表明，ＴＥＴ家族作为重要的ＤＮＡ去甲基化修饰酶，在成体神经发生中??同样发挥重要作用。成年的Ｔｅｔｌ敲除小鼠，其颗粒层中的神经祖细胞数量显著降??低，将成体神经干细胞分离出并体外培养，观察到Ｔｅｔｌ敲除的细胞增殖成神经球??的速度减慢较多。主要是因为促进神经发生的相关基因

神经干细胞表达ＦＴＯ蛋白（图２．１?Ａ－Ｄ）。同时，我们分别用神经干细胞特异性及??增殖细胞特异性标记蛋白，Ｎｅｓｔｉｎ和Ｓｏｘ２与ＦＴＯ共染，结果显示，体外培养的??ａＮＳＣｓ同样表达ＦＴＯ蛋白（图２．１Ｅ－Ｌ）。在ａＮＳＣｓ分化出来的ＧＦＡＰ＋的胶质细胞??和Ｔｕｊｌ＋的不成熟神经元中，均发现ＦＴＯ蛋白高度表达（图２．１Ｍ－Ｔ），这与已经??发表的研究结果一致［３３，３６］。??３０??


本文编号：3456557