自噬与泛素—蛋白酶体系统在实验性脑出血灶周组织损伤中作用的研究

发布时间：2021-11-09 12:00

　　脑出血（ICH）具有很高的死亡率和致残率，是严重威胁人类健康的重大疾病。在临床实践中，ICH灶周组织损伤及保护机制的研究是目前脑出血领域研究的热点。近年来的研究认为，铁离子和凝血酶是导致ICH后血肿周边组织损伤的2个主要因素，其神经毒性可以导致血脑屏障的破坏和脑水肿的发生，并可导致细胞死亡。我们实验室前期研究发现，自噬（autophagy）与大鼠实验性ICH灶周组织的损伤及保护密切相关。实验大鼠ICH后自噬可被显著激活，而血肿释放的过量铁离子和凝血酶则是诱发自噬的重要原因。众所周知，自噬是清除细胞内多余的蛋白和细胞器，维持细胞的代谢平衡的一种重要途径，泛素-蛋白酶体系统（UPS）和自噬同为细胞内蛋白降解的主要途径，在机体中发挥的作用相似而又互补。在病理条件下，UPS损伤后细胞内堆积大量多聚泛素化蛋白，其蛋白清除功能可被自噬作用代偿，Sequestosome1（p62/SQSTM1或p62）正是连接两大蛋白清除途径的重要通路蛋白。然而，仍有很多问题亟待解决，如ICH是否会引起UPS功能损伤；其功能是否可被自噬所代偿；铁离子和凝血酶在此过程中又扮演什么角色；最终，自噬在ICH的神经系统损害... 

【文章来源】：吉林大学吉林省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校

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【学位级别】：博士

【部分图文】：

自噬发生过程示意图

结构域（ubiquitin associated domains，UBA），和LC3交联域（PBl可发生自我聚集或介导p62与其他含PBl的蛋白发生聚集发生特异性的结合；而为使靶蛋白通过自噬进行吞噬降解，白通过PBl区的作用下形成大的泛素化蛋白聚集体，p62的构多聚体蛋白引至自噬相关蛋白LC3，LC3与月牙形自噬小体的集物，吞噬入自噬小体后进而通过自噬途径被降解[3, 66, 69]，为选择性自噬，因为这种通过溶酶体降解的过程具有选择性白聚集体，通过清除受损的细胞质成分，保护细胞免受损害肌细胞产生大量错误折叠蛋白，p62在泛素化蛋白的聚集以中发挥了非常重要的保护作用[70, 71]。有研究显示，抑制自噬大量堆积，因此p62本身也通过自噬-溶酶体途径清除[65]。

的应用在激活自噬的同时也挽救了濒临死亡的神经细胞[11]。大部脑缺血模型（middle cerebral artery occlusion，MCAO），实参与高压氧预适应的脑保护作用，而雷帕霉素能模拟高压氧预。然而，雷帕霉素在脑缺血后的脑保护作用主要发生在疾病的作用不明显[87]。噬与出血性卒中脑出血（intracerebral hemorrhage，ICH）为例进行阐述。ICH要亚型，占卒中比例的 15%~20%，具有很高的致残率，长期关于 ICH 后自噬的研究相对较少，在 2008 年 He 等首先在实节注射模型 3 天和 7 天后，利用 EM 在血肿周边的组织细胞内小体结构，证实了在 ICH 发生后自噬的激活[10]，如图 1.3 白色，利用免疫荧光双染明确了自噬阳性细胞不仅有神经细胞，也

【参考文献】：
期刊论文
[1]Molecular mechanism and regulation of autophagy[J]. Ya-ping YANG~2 Zhong-qin LIANG~2 Zhen-lun GU~2 Zheng-hong QIN~(2,3) 2 Department of Pharmacology,Soochow University School of Medicine,Suzhou 215007,China.  Acta Pharmacologica Sinica. 2005(12)
[2]Effect of thrombin on blood brain barrier permeability and its mechanism[J]. 关景霞,孙圣刚,曹学兵,陈志斌,童萼塘.  Chinese Medical Journal. 2004(11)



本文编号：3485293