依达拉奉治疗罕见病肌萎缩侧索硬化临床前研究进展

发布时间：2021-11-10 23:17

　　肌萎缩侧索硬化是一种罕见致死性神经系统疾病,收录于2018国家卫生健康委员会等5部委联合制定的《第一批罕见病目录》中。依达拉奉是一种自由基清除剂,2017年美国FDA批准了依达拉奉治疗肌萎缩侧索硬化新适应证并作为孤儿药物在美国上市。本文从依达拉奉的药动学、毒理学研究、药理作用和作用机制4个方面总结了依达拉奉与肌萎缩侧索硬化疾病相关的临床前研究进展。 

【文章来源】：中国新药杂志. 2020,29(23)北大核心CSCD

【文章页数】：5 页

【部分图文】：

依达拉奉3种互变异构体(酮式、烯醇式和胺式)和阴离子形式

Wistar大鼠单次静脉注射14C标记的依达拉奉后[14]，原药在血中清除较快，血中药时曲线下面积与剂量呈良好的相关性，血浆中原形药及总放射性呈双相性下降，血浆中原形药、硫酸结合物和葡萄糖醛酸结合物的比例分别为13%～15%,30%～33%和6%。给药后药物在各组织中分布广泛，分布和清除均较快(血管除外)，雌性大鼠各组织中的清除较雄性大鼠快，给药5 min后脑中的放射活性约为血浆的1/18～1/16，药物在脑中各部位的分布无显著差异。Komatsu等[15]研究了依达拉奉在大鼠、犬和人体的药物代谢情况，发现药物在大脑中主要以原形药存在，在肾脏中主要以硫酸结合物的形式存在。药物主要以硫酸结合物和葡萄糖醛酸结合物的形式通过肾脏排泄，约占给药量的86%～92%。大约有4.6%的药物通过胆汁排泄，其中大部分进入肝肠循环。在各种动物中，依达拉奉的主要代谢物均为硫酸结合物和葡萄糖醛酸结合物，结构式见图1。依达拉奉在动物的代谢和排泄呈明显的种属差异，大鼠和犬尿中硫酸盐的排泄率高于葡萄糖醛酸结合物，而在人体则相反。在各种动物中，依达拉奉及其代谢物均主要从尿中排泄，其中原形药仅占给药量的3%左右。在犬及人体尿中主要代谢物为依达拉奉硫酸结合物和葡萄糖醛酸结合物，而在大鼠中，尚有20%～27%的未知结构代谢物。在体外代谢研究中，使用大鼠和犬肝脏微粒体酶进行试验，形成硫酸结合物的速率均大于形成葡萄糖醛酸结合物的速率，且雄性大鼠的代谢活性高于雌性大鼠，但在动物整体实验中，未观察到明显的性别差异。依达拉奉在大鼠、犬及人的血清蛋白结合率分别为80.9%～85.8%,36.7%～51.6%和91.0%～91.9%，表明存在明显的种属差异[16]。


本文编号：3488137