含氟聚合物囊泡靶向递送siRBBP4和替莫唑胺协同治疗脑胶质瘤
发布时间：2022-02-04 16:43
脑胶质瘤作为最难以治疗的肿瘤之一,具有生长迅速,侵袭性强的特点,也是目前死亡率最高的肿瘤类型之一。当前常用的治疗手段为手术切除肿瘤组织后再进行药物治疗,由于其位置的特殊性,为手术切除带来了很大的限制,很难将脑胶质瘤肿瘤组织和肿瘤细胞完全切除,这也导致了脑胶质瘤的术后复发率居高不下。替莫唑胺（Temozolomide,TMZ）作为治疗脑胶质瘤的一线用药,能够使肿瘤细胞的DNA分子发生烷基化而损伤,导致细胞死亡。然而,O6-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶（O6-methylguanine-methyltrasferase,MGMT）能迅速将TMZ介导生成的O6-Me G中的甲基转移至自身的活性半胱氨酸残基上,修复TMZ所引起的DNA损伤使得肿瘤细胞能够继续存活,导致TMZ杀伤肿瘤细胞的作用大打折扣。有研究发现视网膜母细胞瘤结合蛋白4（RBBP4）可以通过调节MGMT和其他DNA修复蛋白的表达来影响肿瘤细胞对TMZ的敏感性,降低RBBP4蛋白的表达能够提高TMZ对肿瘤细胞的杀伤作用。基于此,本课题构建了一种由含氟含胍基的高分子聚合物制备的脑肿瘤靶向聚合物囊泡药物载体,通过此载体递送靶向RBBP4...
【文章来源】：河南大学河南省
【文章页数】：66 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
TMZ细胞毒性机制示意图[33]
1绪论3损伤修复过程中调节染色质组装。在与p300/CBP形成的复合物中，RBBP4通过组蛋白乙酰化激活基因转录[43-51]。GasparJ.Kitange等人研究发现，RBBP4是TMZ敏感性的负调节剂，抑制该蛋白的表达会下调MGMT和参与同源重组（HR）的基因（包括RAD51），从而增强细胞对TMZ的敏感性（如图1-2）[52]。RBBP4可能在MGMT和RAD51的转录激活中起作用，在这一过程中，RBBP4被募集到MGMT和RAD51启动子中作为该复合物的一部分，以通过组蛋白修饰增强转录，包括组蛋白H3赖氨酸9的乙酰化（H3K9Ac）。在GasparJ.Kitange的研究中，染色质免疫沉淀（ChIP）显示T98GshNT细胞中的MGMT表达与MGMT启动子区域内的高H3K9Ac水平相关，而T98GshRBBP4细胞中MGMT表达的抑制则伴随着MGMT启动子中H3K9Ac的丢失。在T98GshRBBP4细胞中观察到的H3K9Ac缺失与MGMT启动子区域内H3K9三甲基化（H3K9me3）标记的增加有关。T98GshNT和T98GshRBBP4细胞的基于H3K9Ac的ChIP测序（ChIP-seq）显示了RAD51启动子内的H3K9Ac与MGMT有着相似的变化。除了H3K9Ac和H3K9me3外，RBBP4的敲低还抑制了与MGMT启动子区域内开放染色质相关的其他组蛋白。这些结果有力证明了RBBP4参与了MGMT和RAD51的表观遗传调控。图1-2RBBP4通过调节多种DNA修复蛋白来控制胶质母细胞瘤中替莫唑胺的敏感性[52]。染色质结构的表观遗传调控是基因表达的重要调节剂，可以严重影响肿瘤生物学和对治疗的反应。在许多类型的肿瘤中，表观遗传调节因子的突变或表达的改变通过其对基因表达的影响而直接参与了肿瘤的发生[53-55]，这激发了人们对开发这些调节剂的药物
1绪论5就可以产生高效的基因沉默效果。在应用于癌症的基因治疗中，siRNA充当基因功能丧失策略，可以抑制几乎所有目标蛋白的表达，而不论其在细胞中的定位如何，这与分别只与表面抗原反应的抗体或与只与酪氨酸激酶蛋白反应的酪氨酸激酶抑制剂有所不同[76]。而且，由于siRNA不是作用于DNA，不会导致基因组的改变，这使得siRNA在疾病治疗的应用中具有较好的生物安全性。图1-3RNA干扰机制示意图[73]基于siRNA的作用机理和特异性沉默或下调基因表达的能力，它成为了一种具有极高价值的生物研究工具，在医药研究领域也已经开始引起了广泛的兴趣。在脑胶质瘤治疗方面，siRNA也有着极大的潜力[77-81]。但是利用siRNA来治疗脑胶质瘤还是存在着许多挑战。裸露的siRNA对核酸酶敏感，在血液循环系统中能够被核酸酶迅速降解，并且很容易被肾脏排泄，因此需要有效的策略来保护循环系统中的siRNA[82-84]。在将siRNA递送至大脑这一过程中，血脑屏障（BBB）被认为是最难以逾越的[85]。这层脑毛细血管内皮细胞（BCEC）充当物理和运输屏障，以严格调节物质进出神经系统。BCEC具有复杂的通路系统，选择性的使物质跨越紧密连接（TJ）进行运输，包括将选择性物质（运输液，离子，某些肽，营养物，蛋白质以及免疫细胞）输送到神经系统的细胞外或者通过膜结合转运蛋白以及囊泡形式
【参考文献】：
期刊论文
[1]重组腺病毒介导的RbAp48基因表达对人宫颈癌细胞生长、增殖的影响[J]. 张雯,冯婷婷,郑琳,王红,卢翌,齐眉,于修平,唐伟,赵蔚明. 山东大学学报(医学版). 2014(04)
本文编号：3613565
【文章来源】：河南大学河南省
【文章页数】：66 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
TMZ细胞毒性机制示意图[33]
1绪论3损伤修复过程中调节染色质组装。在与p300/CBP形成的复合物中，RBBP4通过组蛋白乙酰化激活基因转录[43-51]。GasparJ.Kitange等人研究发现，RBBP4是TMZ敏感性的负调节剂，抑制该蛋白的表达会下调MGMT和参与同源重组（HR）的基因（包括RAD51），从而增强细胞对TMZ的敏感性（如图1-2）[52]。RBBP4可能在MGMT和RAD51的转录激活中起作用，在这一过程中，RBBP4被募集到MGMT和RAD51启动子中作为该复合物的一部分，以通过组蛋白修饰增强转录，包括组蛋白H3赖氨酸9的乙酰化（H3K9Ac）。在GasparJ.Kitange的研究中，染色质免疫沉淀（ChIP）显示T98GshNT细胞中的MGMT表达与MGMT启动子区域内的高H3K9Ac水平相关，而T98GshRBBP4细胞中MGMT表达的抑制则伴随着MGMT启动子中H3K9Ac的丢失。在T98GshRBBP4细胞中观察到的H3K9Ac缺失与MGMT启动子区域内H3K9三甲基化（H3K9me3）标记的增加有关。T98GshNT和T98GshRBBP4细胞的基于H3K9Ac的ChIP测序（ChIP-seq）显示了RAD51启动子内的H3K9Ac与MGMT有着相似的变化。除了H3K9Ac和H3K9me3外，RBBP4的敲低还抑制了与MGMT启动子区域内开放染色质相关的其他组蛋白。这些结果有力证明了RBBP4参与了MGMT和RAD51的表观遗传调控。图1-2RBBP4通过调节多种DNA修复蛋白来控制胶质母细胞瘤中替莫唑胺的敏感性[52]。染色质结构的表观遗传调控是基因表达的重要调节剂，可以严重影响肿瘤生物学和对治疗的反应。在许多类型的肿瘤中，表观遗传调节因子的突变或表达的改变通过其对基因表达的影响而直接参与了肿瘤的发生[53-55]，这激发了人们对开发这些调节剂的药物
1绪论5就可以产生高效的基因沉默效果。在应用于癌症的基因治疗中，siRNA充当基因功能丧失策略，可以抑制几乎所有目标蛋白的表达，而不论其在细胞中的定位如何，这与分别只与表面抗原反应的抗体或与只与酪氨酸激酶蛋白反应的酪氨酸激酶抑制剂有所不同[76]。而且，由于siRNA不是作用于DNA，不会导致基因组的改变，这使得siRNA在疾病治疗的应用中具有较好的生物安全性。图1-3RNA干扰机制示意图[73]基于siRNA的作用机理和特异性沉默或下调基因表达的能力，它成为了一种具有极高价值的生物研究工具，在医药研究领域也已经开始引起了广泛的兴趣。在脑胶质瘤治疗方面，siRNA也有着极大的潜力[77-81]。但是利用siRNA来治疗脑胶质瘤还是存在着许多挑战。裸露的siRNA对核酸酶敏感，在血液循环系统中能够被核酸酶迅速降解，并且很容易被肾脏排泄，因此需要有效的策略来保护循环系统中的siRNA[82-84]。在将siRNA递送至大脑这一过程中，血脑屏障（BBB）被认为是最难以逾越的[85]。这层脑毛细血管内皮细胞（BCEC）充当物理和运输屏障，以严格调节物质进出神经系统。BCEC具有复杂的通路系统，选择性的使物质跨越紧密连接（TJ）进行运输，包括将选择性物质（运输液，离子，某些肽，营养物，蛋白质以及免疫细胞）输送到神经系统的细胞外或者通过膜结合转运蛋白以及囊泡形式
【参考文献】：
期刊论文
[1]重组腺病毒介导的RbAp48基因表达对人宫颈癌细胞生长、增殖的影响[J]. 张雯,冯婷婷,郑琳,王红,卢翌,齐眉,于修平,唐伟,赵蔚明. 山东大学学报(医学版). 2014(04)
本文编号：3613565
本文链接：https://www.wllwen.com/yixuelunwen/shenjingyixue/3613565.html
最近更新
教材专著
