NAMPT抑制剂FK866增加替莫唑胺在胶质瘤治疗中药物敏感性的研究

发布时间：2017-05-15 09:18

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【摘要】：背景神经胶质瘤是一种原发脑瘤,具有高发病率和预后差等特点。替莫唑胺(TMZ)是目前术后治疗神经胶质瘤患者的一线化疗药物。然而,肿瘤细胞对TMZ的细胞毒性产生抵抗目前被认为是化疗失败的主要原因之一。临床研究表明,升高修复蛋白06-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(MGMT)表达和较低的MGMT启动子甲基化与TMZ耐药性密切有关。最近,据报道,FK866作为烟酰胺磷酸核糖转移酶NAMPT(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)补救合成途径的限速酶)一个强有力的酶活性抑制剂在几个癌症类型的肿瘤的发生、转移和化疗敏感性中扮演了一个重要的角色,但是在神经胶质瘤中关于NAMPT的研究尚少,FK866在神经胶质瘤治疗中对化疗敏感性的影响尚不清楚。目的探究NAMPT在神经胶质瘤中表达及其对患者预后的影响；NAMPT抑制剂FK866在神经胶质瘤细胞系的作用；FK866与神经胶质瘤化疗一线药物TMZ合用对化疗敏感性的影响。从而为临床治疗神经胶质瘤开拓新的视野。方法首先利用临床数据分析评估NAMPT在神经胶质瘤中的表达高低及其对预后的影响,进而在实验室进行验证。临床数据分析基于中国神经胶质瘤基因图谱(CGGA)及美国的癌症和肿瘤基因图谱(TCGA)临床数据进行总结、归纳；进而在细胞系中采用多种实验方法进行验证：通过MTS法检测药物合用对细胞活性的影响；细胞划痕实验法粗略检测其对细胞迁移能力的影响；流式细胞学对其细胞周期及凋亡进行检测；TUNEL法检测细胞凋亡；蛋白免疫印迹法(Western blot)对凋亡、增殖等相关蛋白进行检测。结果1. NAMPT在神经胶质瘤细胞中高表达,并随着级别的升高而增加。2.在各个神经胶质瘤级别(Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ)中NAMPT低表达预后好；高表达预后差。3.在Ⅳ级神经胶质瘤患者中MGMT高甲基化预后好,低甲基化预后差；MGMT高、低甲基化组都提示NAMPT氏表达预后好；高表达预后差。4.术后放疗和化疗组同样提示NAMPT低表达预后好；高表达预后差。5.FK866与TMZ合用能明显抑制胶质瘤细胞的增殖、迁移,促进细胞的凋亡。结论1.高级别(Ⅲ、Ⅳ)的神经胶质瘤NAMPT表达显著增高。2. NAMPT水平像MGMT甲基化水平一样可作为预测患者预后指标。3.FK866可以显著增加TMZ诱导神经胶质瘤细胞死亡的作用。4.FK866和TMZ联合应用在神经胶质瘤治疗中可以通过降低MGMT表达来增加化疗敏感性、克服化疗耐药。
【关键词】：FK866 尼克酰胺磷酸核糖转移酶 神经胶质瘤 替莫唑胺 化疗
【学位授予单位】：新乡医学院
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R739.4
【目录】：

• 摘要5-7
• Abstract7-9
• 前言9-11
• 1 实验材料11-16
• 2 实验方法16-24
• 3 结果24-37
• 4 讨论37-39
• 5 小结39-41
• 参考文献41-44
• 综述：NAD代谢在胶质瘤中的研究进展44-59
• 参考文献53-59
• 附录59-61
• 攻读学位期间发表文章情况61-62
• 致谢62-63
• 个人简历63

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