FUS蛋白病发病机制探究

发布时间：2022-09-17 22:24

　　自从FUS （fused in sarcoma）的突变被发现和家族性、散发性ALS和FTLD相关以来,该基因在神经退行性疾病中的作用已经吸引了高度关注。FUS蛋白病被定义为一系列具有相似病理特征的疾病,即含有FUS蛋白的细胞内包涵体,这类疾病包括BIBD、FTLD-FUS和ALS6。尽管对FUS蛋白病的发病率和病理特征已经有了广泛的研究,但这类疾病发生发展过程中出现的细胞活动和相关通路依然所知甚少。为了探究FUS蛋白病的致病机理,我们构建了表达野生型和ALS相关突变体（R524S和P525L）FUS的转基因果蝇。当野生型和突变体FUS在多种神经元内表达时,能引起进行性的退化表型,并且突变体表现出更强的神经毒性。这些表型包括复眼的进行性退化,蘑菇体神经元轴突的丢失,运动神经元胞体和神经肌肉接头的形态异常以及幼虫运动障碍。我们发现表达了FUSWt和FUSP525L的果蝇运动神经元轴突中,线粒体发生片段化,提示FUS使其分裂融合之间的平衡被打破。在形态变化之外,FUS的表达还引起线粒体的功能紊乱,表现为膜电位的丢失和ROS的过度生成。由于这些结果证实了线粒体损伤的存在,我们进一步检查了线粒体... 

【文章页数】：122 页

【学位级别】：博士

【文章目录】：
摘要
Abstract
英文缩略词表
第一部分 前言
    第一章 神经退行性疾病
        第一节 概述
        第二节 常见的神经退行性疾病
        第三节 致病机理的研究
    第二章 线粒体与疾病
        第一节 线粒体概述
        第二节 线粒体与疾病
    第三章 轴突运输与人类疾病
        第一节 轴突运输概述
        第二节 运输装置的故障
        第三节 其他基因突变对轴突运输的影响
    第四章 FUS基因与蛋白
        第一节 FUS基因的发现
        第二节 FUS蛋白病
第二部分 用果蝇模型研究FUS蛋白病发病机制
    第五章 研究策略和技术路线
        第一节 拟解决的科学问题
        第二节 研究目标
        第三节 研究方案
    第六章 材料与方法
        第一节 实验材料
        第二节 实验方法
    第七章 实验结果
        第一节 FUS突变载体构建与细胞模型
        第二节 建立FUS蛋白病的果蝇模型
        第三节 FUS表达造成线粒体轴突运输缺陷
    第八章 讨论
        第一节 FUS转基因果蝇模拟了FUS蛋白病的病理生化变化
        第二节 FUS表达引起线粒体损伤
        第三节 FUS对线粒体运输的干扰依赖Miro
        第四节 轴突运输障碍和ALS的关系
        第五节 ALS中运动神经元选择性受损的可能原因
        第六节 总结与展望
参考文献
简历
    攻读博士期间发表论文及学术交流
致谢
钙离子与神经元选择性受损机制
    一. 钙离子稳态及其作用
    二. 钙稳态的破坏与神经退行性疾病神经元选择性受损的关系
    参考文献


【参考文献】：
期刊论文
[1]Cross-talk between calcium and reactive oxygen species signaling[J]. Yuan YAN Chao-liang WEI Wan-rui ZHANG He-ping CHENG Jie LIU~1 Laboratory of Calcium Signaling,Institute of Molecular Medicine,Peking University,Beijing 100871,China.  Acta Pharmacologica Sinica. 2006(07)



本文编号：3680048