骨骼肌钠通道N1366S突变导致先天性副肌强直的临床与机制研究

发布时间：2025-01-18 16:52

　　先天性副肌强直(ParamyotoniaCongenita,PMC)是一种因SCN4A基因产生错义突变,使其编码的骨骼肌钠离子通道Nav1.4的α亚基功能产生异常所导致的常染色体显性遗传骨骼肌离子通道疾病。我们报道了一个三代家庭中的六位成员呈现出PMC的症状:在寒冷环境下显著加重的肌强直症状,并伴随明显的间歇性肌肉麻痹现象。通过测序,我们在该家庭的六名患者中鉴定出一个新的SCN4A突变(Nav1.4的1366位天冬酰胺突变为丝氨酸,N1366S)。在该家庭中的健康者以及500名正常对照者中,均未发现此突变。我们将Nav1.4通道蛋白表达于HEK293细胞中,通过全细胞电生理记录检测其功能,发现N1366S突变会显著改变Nav1.4通道的门控过程。N1366S突变体在低温条件下稳态激活曲线向超极化方向位移,稳态快失活曲线向去极化方向移动;快失活速率减慢且快失活恢复速率加快。另外,Nav1.4野生型(WT)与N1366S突变体的同源建模与分子动力学模拟结果显示丝氨酸取代天冬酰胺后会打断原本存在于1366位天冬酰胺与1454位精氨酸之间的氢键。综上所述,我们的结果表明Nav1.4的N1366S...

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【部分图文】：

图１－１，电压门控钠通道结构示意图

控性的ｐ亚基组成。作为主要的功能性部分，其ａ亚基由ＳＣＮ４Ａ基因编码翻译而??成，共分为四个结构域Ｄ１－Ｄ４，而每个结构域又包含六个跨膜螺旋Ｓｌ－Ｓ６（Ｃａｔｔｅｒａｌｌ，??２００１）（图１－１）。电压门控钠通道，顾名思义，即其门控主要受膜电压调控。在四个??结构域的Ｓ４上分布....

图１－２，电压门控钠通道状态示意图

?前言??当细胞膜电位去极化时，蛋白构象的一系列变化使得钠通道从尚未开放的静息??状态中迅速激活，引起钠离子内流（图１－２）。但短暂的激活后，位于Ｄ３与Ｄ４连接??处被称为“快失活微粒”的的三个疏水性氨基酸残基（异亮氨酸－苯丙氨酸－甲硫氨酸，??ＩＦＭ）也会产生构象变化，并迅速结....

图１－２，目前已知与ＰＭＣ相关的Ｎａｖｌ．４突变

?前言??当细胞膜电位去极化时，蛋白构象的一系列变化使得钠通道从尚未开放的静息??状态中迅速激活，引起钠离子内流（图１－２）。但短暂的激活后，位于Ｄ３与Ｄ４连接??处被称为“快失活微粒”的的三个疏水性氨基酸残基（异亮氨酸－苯丙氨酸－甲硫氨酸，??ＩＦＭ）也会产生构象变化，并迅速结....

图３－２，先证者的临床电生理

浙江大学博士学位论文?实验结果??ｍｙｏｔｏｎｉｃ?ｐｏｔｅｎｔｉａｌ，?ＰＥＭＰ）在第一次运动后记录中出现（图３－２Ｄ）；而对照组的ＣＭＡＰ??幅度仅有３％的下降（图３－２Ｃ），且并未检测到ＰＥＭＰ。当皮表温度下降至２０。（：时，??患者运动后ＣＭＡＰ幅度就急剧下降。在第一次短....

本文编号：4028876