靶向调节NLRP1炎症小体介导的神经元焦亡治疗颞叶癫痫

发布时间：2017-06-11 21:08

  本文关键词：靶向调节NLRP1炎症小体介导的神经元焦亡治疗颞叶癫痫，，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：背景:了解神经元死亡的机制是与颞叶癫痫(temporal lobe epilepsy,TLE)相关的神经退行性疾病的关键。近期的研究发现NLRP1的活化可以产生依赖于半胱天冬酶-1(caspase-1)的炎症小体以驱动促炎性程序性的细胞死亡方式,称之为“焦亡”。本研究旨在探讨NLRP1炎症小体对皮层神经元焦亡的作用,及其在颞叶癫痫发生中的机制。方法:通过免疫印迹法、荧光共定位法比较TLE患者脑组织与尸体解剖正常脑组织神经元中NLRP1表达情况的差异。采用杏仁核点燃技术制备成功的颞叶癫痫动物模型,然后随机分为干扰组和对照组。干扰组于第三脑室通过微型渗透泵持续输注NLRP1或Caspase-1 si RNA(0.11μl/h)以抑制脑内NLRP1或Caspase-1的表达;对照组输注对照si RNA(0.11μ1/h)。通过视频监测大鼠癫痫发作的频率及强度。通过免疫印迹法测定脑中Caspase-1活性水平、IL-1β表达水平的变化;并通过TUNEL染色和尼氏染色观察大鼠海马CA1区及CA3区病理学变化。结果:1、人脑标本:与对照组相比,颞叶癫痫患者脑神经元中NLRP1水平显著升高。且Caspase-1水平活性也相应升高。2、大鼠杏仁核点燃模型:给予NLRP1或Caspase-1 si RNA 6周能降低杏仁核点燃大鼠癫痫模型脑内NLRP1或Caspase-1水平约50-60%。同时,干扰组小鼠脑内IL-1β水平明显降低;神经元胞浆中尼氏小体改变减轻、数量增多,神经元TUNEL阳性细胞百分比减低。此外,视频监测颞叶癫痫大鼠癫痫发作的频率及强度中,干扰组Racine分级IV/V级发作的数目及百分比较对照组明显下降。结论:NLRP1炎症小体信号通路在神经元焦亡过程中发挥重要作用。靶向抑制脑内NLRP1或Caspase-1表达可改善杏仁核点燃技术制备的颞叶癫痫大鼠模型的发作频率及强度以及脑内神经元焦亡。NLRP1炎症小体有可能成为抗癫痫药物作用的潜在新靶点。
【关键词】：NLRP1 焦亡 炎症小体 颞叶癫痫
【学位授予单位】：青岛大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R742.1
【目录】：

• 摘要2-3
• Abstract3-5
• 引言5-7
• 第一章 研究对象和方法7-24
• 1.1 人体试验7-16
• 1.1.1 研究对象来源7-10
• 1.1.2 癫痫患者组的入选与排除标准10
• 1.1.3 对照组的入选与排除标准10-11
• 1.1.4 实验仪器与材料11-13
• 1.1.5 实验方法13-16
• 1.1.6 统计分析16
• 1.2 大鼠实验16-24
• 1.2.1 仪器与材料16-18
• 1.2.2 实验方法18-23
• 1.2.3 统计分析23-24
• 第二章 结果24-36
• 2.1 颞叶内侧癫痫患者脑内NLRP1的变化24-26
• 2.2 靶向抑制NLRP1对TLE大鼠脑内神经元焦亡等病理的影响26-30
• 2.3 靶向抑制NLRP1对TLE大鼠癫痫发作频率及强度的影响30-31
• 2.4 靶向抑制 Caspase-1 对 TLE 大鼠病理及行为学的影响31-36
• 第三章 讨论36-39
• 结论39-40
• 参考文献40-43
• 综述43-50
• 参考文献46-50
• 攻读学位期间的研究成果50-53
• 附录53-54
• 致谢54-55

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