去铁胺对脑出血后继发性脑损伤保护作用的实验研究

发布时间：2017-07-29 07:17

  本文关键词：去铁胺对脑出血后继发性脑损伤保护作用的实验研究

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【摘要】：目的:脑出血(intracerebral hemorrhage,ICH)是一种高度威胁人类健康的疾病,是神经系统的常见病,且致残致死率很高。多数幸存者残留不同程度的神经功能缺损。至今关于脑出血的周围水肿的研究报导仍未取得突破性的进展。研究发现在脑出血病变中存在严重的铁超载现象,而这种铁超载主要来自脑出血血肿内破碎红细胞产生的多种降解产物。血肿周围脑组织的铁离子能够通过一系列的氧自由基的激活造成神经损伤,也可以诱发炎症反应,是脑出血后引起的脑组织损伤的重要因素之一。在血肿部位及周围区域可产生炎症反应,释放含铁血黄素和红细胞的毒性物质、中性粒细胞和巨噬细胞等。因此,局部铁离子的清除,有可能通过降低炎性反应,减少继发性的神经损伤。去铁胺是一种对铁离子有高度亲和力的金属络合物,可快速有效的与铁离子结合,进而排出体外,故可降低血肿部位铁离子的含量,从而降低脑出血后继发性的神经损伤。胶质纤维酸性蛋白(GFAP)是一种中间纤维蛋白,在星形胶质细胞中有特异性的表达。目前的研究发现,中枢神经系统损伤时可引起GFAP水平的明显升高,表明这种特异性的中间纤维蛋白在中枢神经系统损伤时发挥着重要作用。因此,GFAP可作为中枢神经系统损伤及预后的一种特异性标志物。生长相关蛋白-43(GAP-43)是一种高度亲水性的蛋白,在神经元中有特异且唯一的表达,在中枢神经系统损伤时有显著变化,因此可作为中枢神经系统损伤程度及判断预后的指标之一。该实验主要研究在于腹腔注射DFA对大鼠ICH后血肿周围铁离子浓度的变化、GFAP及GAP-43表达情况的影响,为临床治疗ICH提供一定的理论依据。方法:取体重范围为250-300g,健康雄性SD大鼠144只,随机分为三个组:去铁胺治疗组、脑出血模型组和假手术组,每组48只。将SD大鼠用4%水合氯醛麻醉,应用立体定位仪固定,于大鼠尾部取60μl非肝素化自体动脉血,右侧尾状核内注入,制备大鼠ICH模型。2小时后以Longa评分为准则选取合格大鼠,去铁胺治疗组于术后2小时开始腹腔注射DFA(100mg/kg)[1],每12h注射一次,累计注射7d。脑出血模型组、假手术组不给于特殊药物处理。于ICH后2h、6h、1d、2d、3d、5d、7d进行大鼠ICH损伤后的神经功能障碍评分。分别于1d、3d、7d、14d三个时间点各取6只大鼠解剖取脑,测湿重及干重,计算脑组织含水量。于给药后1d、3d、7d、14d取大鼠血肿周围脑组织进行铁离子浓度测定。分别于1d、3d、7d、14d四个时间点各取6只大鼠解剖取脑,切取血肿周围脑组织,每个脑组织选取血肿周前、中、后部位切片,各切三张。免疫组化方法进行观察GFAP、GAP-43,在高倍镜视野下每张片子取6张图片并计算阳性表达。用SPSS 13.0统计数据分析。结果:1大鼠脑组织水含量的变化脑出血模型组、去铁胺治疗组均在1d时便已升高,3d时达高峰,7d有所降低,14d时降至更低。去铁胺治疗组在1d和7d时脑组织含水量无明显统计学差异(P0.05),假手术组在各时间点脑组织含水量无明显统计学差异(P0.05)。各组于14d时脑组织水含量无明显统计学差异。余各组的脑组织含水量在各时间点均有统计学差异(P0.05)。2大鼠神经功能缺损情况脑出血组模型组的神经功能评分显著升高,于出血后1d达高峰,随后于出血损伤后的1至3d缓慢下降,3d后稳定在高于假手术组的水平。去铁胺治疗组在给药后2d开始低于脑出血模型组。假手术组各个时间点的评分都显著低于脑出血模型组和去铁胺治疗组。3大鼠脑组织铁离子浓度的变化脑出血组模型组和去铁胺治疗组在1d时已有增高,至7d时达高峰,14d时降低,假手术组的铁离子浓度始终维持在生理水平。去铁胺治疗组铁离子浓度在给药后3d开始低于脑出血组。脑出血组模型组1d和14d结果比较无明显统计学差异(P0.05),去铁胺治疗组在1d和14d时结果比较无明显统计学差异(P0.05)。脑出血组模型组和去铁胺治疗组在1d时结果比较无明显统计学差异(P0.05)。余各组在各时间点比较结果均有统计学意义(P0.05)。4大鼠GFAP表达的变化假手术组动物脑组织的GFAP表达在各时间点均保持在生理水平,脑出血组的GFAP表达于ICH后3d显著增加,于ICH后7d达高峰,ICH后14d有所下降。去铁胺治疗组铁离子浓度在给药后3d开始低于脑出血组。脑出血模型组的蛋白表达水平在3d和14d时结果比较无明显统计学差异(P0.05)。去铁胺治疗组、脑出血组在1d时结果无明显统计学差异(P0.05)。剩余各组各时间点间表现均有统计学差异(P0.05)。5大鼠GAP-43表达的变化假手术组动物脑组织的GAP43表达在各时间点均保持在生理水平,结果比较无明显统计学差异(P0.05),脑出血模型组、去铁胺治疗组的GAP-43表达于ICH后1d便已增加,于ICH后7d达高峰,ICH后14d有所下降。去铁胺治疗组铁离子浓度在给药后3d开始低于脑出血组。脑出血模型组和去铁胺治疗组的蛋白表达水平在1d时结果比较无明显统计学差异(P0.05)。剩余各组各时间点间表现均有统计学差异(P0.05)。结论:1大鼠自体尾动脉血颅内注入可成功制作脑出血模型,且成功率较高。2大鼠ICH后血肿部位铁离子浓度与脑组织水含量不呈正相关。3大鼠ICH后血肿周围GFAP的表达受脑出血局部坏死组织的影响,且与铁离子的浓度呈正相关关系。4大鼠ICH后血肿周围GAP-43的表达受血肿部位铁离子浓度的影响,且其表达随铁离子的浓度的升高而增加。5腹腔注入DFA治疗ICH可有效降低血肿部位的铁离子浓度,进一步降低血肿周围GFAP、GAP-43的表达。说明DFA可有效降低局部脑组织铁离子浓度,减缓脑出血后进一步的神经功能损伤,调节神经保护因子的表达。为ICH后行DFA治疗提供理论依据。
【关键词】：脑出血 去铁胺 铁离子浓度 GFAP GAP-43
【学位授予单位】：河北医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R743.34
【目录】：

• 中文摘要4-7
• 英文摘要7-12
• 英文缩写12-13
• 前言13-14
• 材料与方法14-20
• 结果20-22
• 附图22-29
• 附表29-31
• 讨论31-36
• 结论36-37
• 参考文献37-42
• 综述 去铁胺与脑出血后的神经保护作用42-53
• 参考文献48-53
• 致谢53-54
• 个人简历54

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本文编号：587974