影响心脑血管疾病的Hcy代谢通路遗传易感性与药物疗效个体差异的研究

发布时间：2017-07-31 15:08

  本文关键词：影响心脑血管疾病的Hcy代谢通路遗传易感性与药物疗效个体差异的研究

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【摘要】：同型半胱氨酸(Homocysteine, Hcy)为蛋氨酸代谢过程中的一种重要的含硫中间产物。影响血浆Hcy浓度的因素越来越多的被人研究,总的来说可以分为遗传性和非遗传性。目前普遍认为高同型半胱氨酸血症是心脑血管疾病的重要独立危险因素。目的：1)为了调查安徽农村地区降压药物对高血压患者人群的血浆Hcy水平的影响以及MTHFR C677T基因多态性对此类药物影响的修饰作用；2)对安徽地区脑卒中发生主要危险因素的探讨以及Hcy代谢通路基因多态性与脑卒中发生的相关性研究,从而为该地区脑卒中的预防及治疗提供更进一步参考依据。方法：从安徽霍邱和岳西两个县共选取231名中低度原发性高血压患者,每天服用苯那普利药物10rng,为期两周。血浆Hcy浓度利用高效液相色谱方法(HPLC)测定,MTHFR C677T基因型多态性由高通量Taqman探针技术测定。以及从安徽安庆地区收集544例样本,其中的252例缺血性脑卒中患者和91例出血性脑卒中被分为病例组,而另外的201例健康人群作为对照组。对病例组和对照组同时进行同样的标准化问卷和体检项目,并且抽取入选者的空腹血液样本进行后续的血脂血糖等检测。Hcy代谢通路基因(MTHFR C677T, MTHFR A1298C, MTR A2756G, MTRR A66G)位点采用PCR-RFLP法测定基因多态性。非条件逻辑斯蒂回归(Logistic)和GMDR用于分析单个基因以及基因-基因交互作用对脑卒中发生风险的相关性研究。结果：高血压患者在服用了两周的苯那普利后,血浆Hcy水平没有显著的改变(P=0.97),但是,将基线Hcy水平以10μmol/L分层后,发现基线Hcy10 mmol/L(低基线)的患者服用苯那普利药物会显著的增加血浆Hcy的浓度(P=0.003)。并且,进一步的多元线性回归分析结果显示无论矫正还是未矫正相关的变量基线Hcy水平都与Hcy的改变显著相关(未矫正：P=0.002,矫正后：P=0.004)。然而,我们并没有发现服用苯那普利药物后MTHFR C677T多态性对血浆Hcy浓度的改变存在修饰作用,而且基因和环境(例如吸烟,饮酒,肥胖等)的交互作用对Hcy浓度的改变也没有达到统计学上的显著水平(P0.05)。研究脑卒中危险因素时,结果显示与正常对照组比较,缺血性卒中组年龄、身体质量指数、血压、肌酐、尿酸、血糖均显著高于正常组(P0.05)：出血性卒中组身体质量指数、血压、肌酐、尿酸、血糖显著高于正常组(P0.05)。多元Logistic回归分析结果显示：高血压(SBP:OR= 5.098,95% CI:3.257～7.980; DBP: OR-3.168,95%CI:2.040～4.921)、血脂异常(HDL-C:OR= 5.718,95% CI: 2.075-15.756;)、高尿酸血症(UA:OR= 2.995,95% CI:1.550～5.787)、豆制品摄入超标(OR= 11.225,95% CI:1.460～86.291)、水产品摄入超标(OR=4.273,95% CI:2.010～9.081)均是缺血性卒中独立危险因素(P0.05)。而对于出血性卒中,高血压(SBP:OR=12.701,95% CI:6.372～25.319; DBP:OR= 13.386,95% CI: 6.955～25.761)、糖尿病(OR=3.008,95% CI:1.698～5.329)、水产品摄入超标(OR =4.707.95% CI:2.096～10.571)和豆制品摄入超标(OR=8.393,95% CI:1.025～68.754)为其独立危险因素(P0.05)。选取的Hcy代谢通路相关的4个基因中,我们发现与携带MTRR A66G AA人群相比,携带AG+GG的人群会显著增加缺血性和出血性脑卒中的发生风险(IS:OR=1.716,95% CI:1.063-2.802 and HS:OR= 1.885, 95% CI:1.052-3.272)。进一步的基因-基因交互作用的GMDR分析结果显示,四个基因对缺血性脑卒中存在显著的交互作用(P=0.0010)来影响缺血性脑卒中的发生。而对于出血性脑卒中则没有显著的交互影响。结论：苯那普利可能会导致低基线Hcy水平的人群血浆Hcy浓度显著升高,然而,对于高血压患者MTHFR C677T基因多态性对苯那普利药物的疗效没有影响。缺血性脑卒中主要的危险因素有高血压、高血脂、高尿酸血症、豆制品摄入超标和水产品摄入超标；而高血压、高血糖、豆制品摄入超标和水产品摄入超标是出血性卒中发病的独立危险因素。Hcy代谢通路上的MTRR A66G AG+GG基因多态性可能会增加脑卒中(缺血性和出血性脑卒中)的发生风险,而且,MTHTR C677T,MTHFR A1298C, MTR A2756G. MTRR A66G之间似乎存在交互的作用来影响缺血性脑卒中的发生。
【关键词】：同型半胱氨酸 高血压 脑卒中 危险因素 苯那普利 多态性
【学位授予单位】：安徽大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R544.1;R743.3
【目录】：

• 摘要3-5
• ABSTRACT5-10
• 第一章 前言10-18
• 一、高同型半胱氨酸血症与心血管疾病之间的关系10-11
• 二、降压药、降脂药和降糖药对Hcy的影响11-17
• 2.1 降压药对Hcy的影响11-12
• 2.2 降脂药对Hcy的影响12-15
• 2.3 降糖药对Hcy的影响15-17
• 三、评价临床药物引起的Hcy水平增加17-18
• 第二章 降压药物对高血压人群血i}Hey的影响及相关基因多态性修饰作用18-32
• 一、引言18-19
• 二、实验资料与方法19-21
• 三、结果与分析21-27
• 四、讨论27-30
• 五、总结30
• 六、指导性意义30-32
• 第三章 脑卒中非遗传危险因素的调查32-47
• 一、引言32
• 二、实验材料与方法32-36
• 2.1 仪器32-33
• 2.2 实验耗材33
• 2.3 试剂33-34
• 2.4 研究对象34
• 2.5 研究内容和方法34-35
• 2.6 质量控制35
• 2.7 微量全血基因组DNA的提取35-36
• 2.8 资料处理与分析36
• 三、结果与分析36-42
• 四、讨论42-47
• 第四章 Hcy代谢通路基因与脑卒中发生风险的相关性研究47-57
• 一、引言48
• 二、实验材料与方法48-49
• 三、结果49-54
• 四、讨论54-56
• 五、总结56
• 六、指导性意义56-57
• 参考文献57-71
• 致谢71-72
• 攻读硕士学位期间发表的学术论文72

【参考文献】

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本文编号：599744