全面性癫痫伴热性惊厥附加症家系的临床特征及基因研究

发布时间：2017-09-02 18:33

  本文关键词：全面性癫痫伴热性惊厥附加症家系的临床特征及基因研究

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【摘要】：目的：癫痫(epilepsy)是脑部神经元过度异常放电引起的阵发性、短暂性脑功障碍的临床表现,其病因多种多样,是中枢神经系统常见的疾病之一。全面性癫痫伴热性惊厥附加症(Generalized epilepsy with febrile seizures plus, GEFS+)是2001年由国际抗癫痫联盟(International League Against Epilepsy, ILAE)新命名的一种癫痫综合症,具有明显的遗传倾向。国内外研究表明GEFS+是常染色体显性遗传,具有明显遗传异质性。GEFS+通常呈现良性经过,运动智力发育无明显异常,大多数患儿在儿童后期停止癫痫发作。近年来,国内外对GEFS+突变基因的研究取得了较大进展,大多为离子通道编码基因,目前已有5个与GEFS+相关的基因被人们发现,包括SCN1A, SCN1B, GABRG2, GABRD和SCN2A。其中报道最多的是位于SCN1A基因的突变。本研究旨在总结GEFS+家系的临床特点,同时对其进行基因研究,扩展GEFS+的基因突变谱,指导临床诊断及治疗。方法：1例先证者于2013年6月就诊于山东大学齐鲁医院神经内科门诊,通过详细的病史采集、体格检查及相关辅助检查,对其临床特点进行总结,按照2001年国际抗癫痫联盟对癫痫及癫痫综合症诊断标准被确诊为GEFS+。该家系共有20名成员,其中有4名患者,2名为同卵双胞胎。另有2名家庭成员儿时有高热惊厥(Febrile seizures, FS)发作,现无癫痫发作。4名患者及两名FS患者均进行了脑电图及颅脑MRI检查。对家系成员进行调查访问,严格按照国家法规征得患者及家属同意后,抽取外周静脉血血样。共抽取到血液样本20例。对先证者及其双胞胎兄弟的DNA进行了基因捕获+高通量测序,对已报道的308个癫痫相关基因进行了测序,通过家系中其余成员的DNA测序,对发现的突变位点进行家系验证。结果：本研究共收集1个家系共有20名成员接受调查,结果发现4例癫痫患者,均表现为全面强直阵挛发作(6岁前均有高热惊厥病史),另有2名家系成员均在6岁前有高热惊厥发作,但至今未再出现痫性发作。4名GEFS+患者发作间期脑电图均见癫痫样放电,2例儿时FS患者脑电图未见明显异常。Ⅰ1患者颅脑MRI平扫见轻度脑萎缩,余患者MRI均未见明显异常。2例双胞胎患者均给予奥卡西平治疗,经过适当的药物剂量调整,随访至今未再出现癫痫发作,患者Ⅱ5给予丙戊酸钠缓释片及左乙拉西坦治疗,患者Ⅲ5于当地医院就诊,给予奥卡西平治疗,均达到无发作(Seizure-free)。2例6岁前出现高热惊厥的患者未给予药物治疗。通过基因捕获+高通量测序的方法,我们在SCN2A基因上发现一新的点突变：c.1399GA(p.A467T), HGMD (Human Gene Mutation Database)未见此突变位点的报道。通过一代测序进行验证,家系中余患者及2名FS患者均见此突变位点,余成员未见此突变位点。结论：本研究收集的家系中患者的临床表型为FS和FS+两种,一定程度上反映了GEFS+的表型异质性。本研究发现与GEFS+相关的SCN2A基因一新的点突变,此突变为错义突变,导致氨基酸丙氨酸到苏氨酸的变化,有可能导致Na+通道α2亚基蛋白质结构的变化,从而影响Na+通道功能,导致癫痫发作。其功能有待于进一步研究。通过本研究,SCN2A的基因突变谱得到扩展,对GEFS+的基因诊断及未来的基因治疗提供了依据。
【关键词】：癫痫 全面性癫痫伴热惊厥附加症(GEFS+) 临床特征 SCN2A基因
【学位授予单位】：山东大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R742.1
【目录】：

• 中文摘要6-8
• 英文摘要8-10
• 符号说明10-11
• 前言11-14
• 研究对象和方法14-22
• 结果22-28
• 讨论28-32
• 结论32-33
• 文献综述33-37
• 附表37-40
• 附图40-44
• 参考文献44-51
• 致谢51-52
• 发表论文目录52-53
• 附件53

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