P-gp、HIF-1α、caspase-3在人脑胶质瘤组织中的表达及临床意义

发布时间：2017-09-12 14:13

  本文关键词：P-gp、HIF-1α、caspase-3在人脑胶质瘤组织中的表达及临床意义

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【摘要】：目的:胶质瘤是最常见的颅内原发恶性肿瘤,严重危害着人类的生命健康。临床上多采取以手术为主,术后辅以放疗和化疗的综合治疗方案。目前化疗仍是术后重要的治疗手段,在药物治疗过程中出现的耐药现象一直是困扰着医学界的一大难题。所以探讨有关胶质瘤耐药发生的机制,指导规范化治疗尤为重要。P-糖蛋白(permeability-glucoprotein,P-gp)过表达是肿瘤多药耐药(multidrug resistance,MDR)产生的一个重要原因。细胞生物学研究发现,实体瘤中存在对化疗相对不敏感的缺氧细胞,这是实体瘤化疗效果不理想和治疗后很快复发的原因。在细胞缺氧改变中缺氧诱导因子-1(hypoxia-inducible factor-1,HIF-1)占有重要地位,其活性亚单位HIF-1α与肿瘤细胞耐药的关系备受关注。近年来发现caspase(天冬氨酸半胱氨酸蛋白酶)在传递多种化疗药物的敏感性中起重要作用,在许多受体介导的细胞凋亡中caspase起着中心的作用,其中caspase-3与凋亡关系最密切,下调caspase-3会增强肿瘤细胞的化疗抗药性。我们此次研究的目的是P-糖蛋白(P-gp)、缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)、caspase-3在人脑胶质瘤组织中的表达情况,分析三者之间的关系及其与胶质瘤恶性程度的关系。探讨微环境缺氧和细胞凋亡机制与多药耐药的关系,进一步探讨耐药机制,寻找可能逆转多药耐药的靶分子,为提高临床化疗效果和判断预后提供重要参考。方法:石蜡包埋的胶质瘤组织标本62例,取自河北大学附属医院神经外科2009年9月-2013年6月手术切除的胶质瘤患者,术后病理证实均为原发性胶质瘤。选取8例正常脑组织作对照(均取于颅内减压术)。采用免疫组化SP(streptavidin-perosidase)法,即链霉菌抗生物素蛋白-过氧化物酶连结法,检测P-gp、HIF-1α、caspase-3在胶质瘤和脑组织标本中的表达,利用统计学分析三者与胶质瘤病理级别之间的关系,以及三者在胶质瘤组织中表达之间的关系。结果:1、在正常脑组织P-pg不表达或仅呈弱阳性表,在不同级别胶质瘤组织中P-pg阳性表达率分别为:Ⅰ-Ⅱ级66.67%(16/24)、Ⅲ级81.81%(18/22)、Ⅳ级93.75%(15/16),在不同级别的各组间表达具有统计学差异(P0.05)。病理级别越高,P-pg蛋白表达越强。2、在正常脑组织中HIF-1α未见表达,在不同级别胶质瘤组织中HIF-1α阳性表达率分别为:Ⅰ-Ⅱ级33.33%(8/24)、Ⅲ级90.90%(20/22)、Ⅳ级100.00%(16/16),不同级别的各组间表达具有统计学差异(P0.05)。病理级别越高,HIF-1α蛋白表达越强。3、在正常脑组织中caspase-3不表达,在不同级别的胶质瘤组织中caspase-3阳性表达率分别为:Ⅰ-Ⅱ级95.83%(23/24)、Ⅲ级86.36%(19/22)、Ⅳ级75.00%(12/16),不同级别的各组间表达具有统计学差异(P0.05)。病理级别越高,caspase-3蛋白表达反而越弱。4、利用统计学分析三者相关性,P-gp的表达与HIF-1α的表达呈正相关(rs=0.717,P0.05),随着HIF-1α的表达增强,P-gp的表达升高;P-gp的表达与caspase-3的表达呈负相关(rs=-0.542,P0.05),随着P-gp的表达增强,caspase-3的表达降低;HIF-1α的表达与caspase-3的表达呈负相关(rs=-0.631,P0.05),随着HIF-1α的表达增强,caspase-3的表达也降低。结论:1、P-gp、HIF-1α的表达水平与胶质瘤组织的恶性程度呈密切正相关,随着胶质瘤组织病理级别的升高,P-gp、HIF-1α的表达水平增强。提示P-gp、HIF-1α在胶质瘤的发生、发展过程中可能扮演重要角色。2、caspase-3的表达水平与胶质瘤组织的恶性程度呈密切负相关,随着胶质瘤组织病理级别的升高,caspase-3的表达水平减弱。caspase-3的表达减低可能是影响预后的一个重要指标。3、P-gp、caspase-3、HIF-1α三者在胶质瘤组织间的表达存在相关性,随着HIF-1α的表达升高,P-gp的表达升高;随着HIF-1α、P-gp的表达增高,caspase-3的表达降低。提示HIF-1α、caspase-3可能与胶质瘤的多药耐药相关,在胶质瘤耐药过程中多药耐药基因表达、组织微环境缺氧、细胞凋亡抑制可能存在协同作用,为揭示多药耐药机制提供新思路。
【关键词】：P-糖蛋白 缺氧诱导因子-1α caspase-3 脑胶质瘤 MDR
【学位授予单位】：河北大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R739.41
【目录】：

• 摘要5-7
• Abstract7-12
• 前言12-14
• 第1章 材料与方法14-18
• 1.1 实验对象14
• 1.2 主要仪器及试剂14-15
• 1.2.1 主要仪器14
• 1.2.2 主要试剂14-15
• 1.3 试验方法15-16
• 1.3.1 切片制备15
• 1.3.2 免疫组织化学染色流程15-16
• 1.3.3 对照设计16
• 1.4 结果判定16-17
• 1.5 统计学分析17-18
• 第2章 实验结果18-20
• 2.1 P-pg、HIF-lα、caspase-3 的表达与定位18
• 2.2 P-pg在正常脑组织和不同级别胶质瘤组织中的表达情况18
• 2.3 HIF-lα 在正常脑组织和不同级别胶质瘤组织中的表达情况18
• 2.4 caspase-3 在正常脑组织和不同级别胶质瘤组织中的表达情况18-19
• 2.5 P-gp、HIF-1α、caspase-3 三者表达之间的统计学关系19-20
• 2.5.1 P-gp、HIF-1α 在胶质瘤组织中表达的关系19
• 2.5.2 P-gp、caspase-3 在胶质瘤组织中表达的关系19
• 2.5.3 HIF-1α、caspase-3 在胶质瘤组织中表达的关系19-20
• 第3章 讨论20-24
• 3.1 P-gp的表达及意义20-21
• 3.2 caspase-3 的表达及意义21-22
• 3.3 HIF-1α 的表达和意义22-24
• 第4章 结论24-25
• 参考文献25-29
• 附图29-33
• 附表33-36
• 综述36-47
• 耐药相关蛋白36-38
• P-糖蛋白（P-gp）36-37
• 多药耐药相关蛋白(MRP)37-38
• 耐药相关酶类38-39
• 谷胱甘肽-S-转移酶（GST）38
• 拓扑异构酶Ⅱ（TopoⅡ）38-39
• O~(6-)甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶（MGMT）39
• 胶质瘤干细胞39
• 肿瘤微环境39-40
• 细胞凋亡40-41
• 结语41-42
• 参考文献42-47
• 致谢47-48
• 攻读硕士学位期间取得的科研成果48

【参考文献】

中国期刊全文数据库 前3条

1 孙彦辉,张亚卓,王忠诚,孙梅珍,赵东海;MGMT在脑胶质瘤组织中的表达及其与患者生存期的关系[J];癌症;2004年09期

2 陈晋;程远;万敬员;;蛋白激酶Cα在人神经胶质瘤耐药细胞株凋亡中的作用[J];中国神经肿瘤杂志;2009年02期

3 马玉静;李道明;朱俊兴;李珍;;HIF-1α、Caspase-3、Survivin蛋白在食管鳞癌组织中的表达及相关性分析[J];肿瘤基础与临床;2008年02期

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本文编号：837693