中国汉族缺血性卒中患者颈动脉钙化和主动脉弓钙化基因多态性研究

发布时间：2017-09-25 11:33

  本文关键词：中国汉族缺血性卒中患者颈动脉钙化和主动脉弓钙化基因多态性研究

  更多相关文章： 动脉粥样硬化 钙化 基因多态性 颈动脉 主动脉弓

【摘要】：研究背景及目的钙化是动脉粥样硬化的常见病理特征,通常被认为是反映动脉粥样硬化进展的一个定量指标。显著的动脉钙化可能引起血管壁僵硬、脉搏波速传导增快,从而引起血流动力学异常。因此,动脉钙化目前已被用于心肌梗死和缺血性卒中的风险预测。动脉粥样硬化是一种系统性血管疾病,由于危险因素(如高血压,糖尿病,血脂异常和吸烟)的共同作用,动脉钙化可能同时侵犯多个血管床。然而,不同血管床发生动脉钙化的时间并不一致,严重程度和病变范围也不完全相同。这些现象表明,钙化在不同的血管床有着相似的发病机制,但可能存在不同的易感性。近年来,遗传因素在动脉钙化发病机制中的作用受到越来越多的重视。目前,全基因组关联研究(Genome-wide association studies, GWASs)已经发现了多个单核苷酸多态性(single-nucleotide polymorphisms, SNPs)与动脉钙化有关。然而这些GWASs和其他候选基因关联研究对于钙化的研究大多集中于冠状动脉,而很少涉及其他血管床。基于遗传效应的普遍性以及不同血管床发生动脉钙化机制的一致性,我们推测,冠脉钙化相关的遗传因素也可能影响钙化在其他动脉中的发生,但可能影响的范围和严重程度并不一致。因此在这项研究中,我们探讨了冠状动脉钙化相关的SNPs对缺血性卒中患者颈动脉和主动脉弓钙化的影响。材料和方法提取南京卒中注册系统中自2009年12月至2013年6月注册的缺血性卒中患者,入组时年龄大于等于18周岁。所有入组患者均接受颈部CT血管造影检查。排除标准：恶性肿瘤；近期有严重急、慢性感染；严重肝、肾功能不全；钙磷代谢紊乱；有颅外段颈动脉及主动脉支架植入史。CT扫描采用德国西门子公司的64排多层螺旋CT完成。颈动脉钙化和主动脉弓钙化采用Agatston法进行定量分析。检索MEDLINE数据库,从GWASs中选择冠状动脉钙化相关的(P5× 10-8)且在中国汉族人群中最小等位基因频率0.05的SNPs。两项GWAS研究的四个位点(rs1537370, rsl333049, rs2026458 and rs9349379)符合纳入条件,其中rs1333049和rs1537370位于细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子(CDKN2A/2B)基因附近,rs2026458和rs9349379位于磷酸酶和肌动蛋白调节器1(phosphatase and actin regulator 1,1PHACTR1)基因内。基因分型采用改良多重连接酶检测反应技术(improved multiplex ligase detection reaction, iMLDR).连续参数以x士s表示,组间比较采用t检验分析；分类资料以频数和率表示,组间比较采用χ2检验。哈迪-温伯格(Hardy-Weinberg)平衡采用goodness-of-fit X2检验。连锁不平衡(linkage disequilibrium, LD)吻合度采用Haploview 4.2软件进行分析。采用线性回归研究在加性遗传模型下各个SNP与动脉钙化之间的相关性,并构建遗传风险分数(genetic risk score, GRS)来探讨纳入的4个SNPs的累积效应对动脉钙化的影响。应用广义多因子降维法(generalized multifactor dimensionality reduction, GMDR)研究是否存在基因-基因交互作用。结果860例患者完成钙化定量和基因分型并纳入了最终的统计分析,平均年龄62.4土11.4岁,599(69.7%)例为男性患者,629(73.1%)例有高血压病史,209(24.3%)例有糖尿病病史。CT检查结果显示,541(62.9%)例患者存在颈动脉钙化,692(80.5%)例患者存在主动脉弓钙化。4个SNPs基因型频率分布均符合哈温平衡定律(P0.05)。在校正了年龄、性别、高血压、糖尿病、甘油三酯、总胆固醇和吸烟因素后,rs2026458与颈动脉钙化(p=0.31,95%可信区间0.10～0.52,P=0.003)以及主动脉弓钙化(p=0.32,95%可信区间0.10～0.54,P=0.004)均明显相关,而rs1333049仅与颈动脉钙化相关(β=0.28,95%可信区间0.06～0.50,P=0.011)。进一步进行性别分层后发现,在女性患者中,rs1537370位点与颈动脉钙化明显相关(p=-0.51,95%可信区间：-0.90～-0.11,P=0.013),而在男性患者中则不存在相关性。Rs2026458则在男性患者中与颈动脉钙化(p=0.38,95%可信区间：0.13～0.64,P=0.003)及主动脉弓钙化(β=0.35,95%可信区间：0.09～0.61,P=0.008)均显著相关,而与女性患者不相关。由四个SNPs联合构成的GRS与颈动脉钙化(p=0.77,95%可信区间：0.34～1.09,P0.001)和主动脉弓钙化(p=0.88,95%可信区间：0.36～1.40,P=0.001)均明显相关,这种相关性尤其在男性患者中更为显著(颈动脉钙化：p=0.79,95%可信区间：0.37～1.20,P0.001；主动脉弓钙化：p=1.05,95%可信区间：0.47～1.62,P0.001)。广义多因子降维法分析显示,该4个SNPs对颈动脉钙化或主动脉弓钙化的影响没有发现显著的基因-基因交互作用。结论与冠状动脉钙化相关的遗传多态性亦可增加其他血管床如颈动脉和主动脉弓发生钙化的风险。不同血管床在发生动脉钙化的机制上可能有共同的遗传危险因素。
【关键词】：动脉粥样硬化 钙化 基因多态性 颈动脉 主动脉弓
【学位授予单位】：南京大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R743.3
【目录】：

• 中文摘要4-7
• ABSTRACT7-12
• 前言12-14
• 材料和方法14-19
• 结果19-24
• 讨论与结论24-28
• 参考文献28-31
• 综述31-44
• 参考文献39-44
• 附录44-45
• 硕士期间发表文章45-46
• 致谢46-48

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本文编号：917052