恶性周围神经鞘瘤中FGFRs的预后作用

发布时间：2017-10-04 09:22

  本文关键词：恶性周围神经鞘瘤中FGFRs的预后作用

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【摘要】：目的恶性周围神经鞘膜瘤(Malignant peripheral nerve sheath tumors,MPNST)是一种罕见的高度恶性神经源性软组织肉瘤。由于病变常累及神经,且对放化疗不敏感,故恶性周围神经鞘膜瘤的预后差,因此早期诊断并寻求新的预后因子十分重要。成纤维细胞生长因子受体(The fibroblast growth factor receptors,FGFRs)属于酪氨酸激酶受体,它们主要参与调节细胞的生长、增殖、分化以及血管生成等。在肿瘤领域,以FGFR信号通路为靶点的靶向治疗及相关药物开发已经取得很大的进展。但是目前,FGFRs在恶性周围神经鞘瘤中的作用研究尚少。在本研究中,本研究将对FGFRs在恶性周围神经鞘瘤中可能的作用进行初步的研究。方法本研究从天津医科大学肿瘤医院选取了25例人恶性周围神经鞘膜瘤组织样本以及从美国M.D.Anderson肿瘤中心获得了26例人恶性周围神经鞘膜瘤组织样本通过比较基因组杂交技术(microarray-based comparative genomic hybridization,a CGH)检测FGFR1、FGFR2、FGFR3以及FGFR4基因拷贝数改变情况。采用荧光原位杂交技术(Fluorescence in situ hybridization,FISH)对来自天津医科大学的52例福尔马林固定石蜡包埋的组织样本进行FGFR1基因拷贝数异常的验证。另外采用免疫组织化学染色(Immunohistochemistry,IHC)技术检测63例(包括进行FISH的52例样本)人恶性周围神经鞘膜瘤福尔马林固定石蜡包埋组织(Formalin-fixed paraffin-embedded,FFPE)中FGFR1、FGFR2、FGFR3以及FGFR4蛋白的表达水平。通过卡方检验分析FGFR1基因状态以及FGFRs蛋白表达水平与临床病例资料的关联性,并采用Spearman相关性分析FGFR1基因与FGFR1蛋白,以及FGFRs蛋白之间的相关性,Kaplan-Meier法分析FGFR1基因、FGFR1、FGFR2、FGFR3以及FGFR4蛋白的表达水平与恶性周围神经鞘膜瘤患者的总生存及无病生存期的关联。结果1.a CGH检测和后期的生物信息学分析显示在恶性周围神经鞘膜瘤中FGFR1基因拷贝数显著扩增(37%),而FGFR2和FGFR3基因的拷贝数是缺失的,其中FGFR2为41%,而FGFR3为27%,而FGFR4基因拷贝数没有显著性改变。2.FISH结果显示FGFR1在52例恶性周围神经鞘膜瘤样本中有14例是扩增的,其存在两种扩增模式:片段扩增模式和倍体扩增模式,而与临床资料进行相关性分析后发现在NF1型恶性周围神经鞘膜瘤中FGFR1基因扩增频率更高(χ2=5.091,p=0.024),但是与临床预后没有关系。3.免疫组织化学染色结果显示在恶性周围神经鞘膜瘤中FGFR1蛋白高表达(19/63,30.2%)的病人预后更好,而且是恶性周围神经鞘膜瘤患者独立的预后因素(HR=0.357,95%CI=0.149 0.851,p=0.020),而且FGFR1蛋白的表达与FGFR1基因的扩增具有显著相关性(χ2=4.924,p=0.026;r=0.308,p=0.026)。FGFR2蛋白在63例恶性周围神经鞘膜瘤中阳性表达率为19.7%,FGFR3蛋白在这63例中均为阴性,而FGFR4蛋白在恶性周围神经鞘膜瘤中是高表达的(51/62,82.3%),而且FGFR4蛋白高表达的病人无进展生存更差(χ2=4.546,p=0.033),以上这四种蛋白的表达水平与临床资料均无显著相关性。4.根据FGFR1基因是否扩增,将恶性周围神经鞘膜瘤患者分为两个不同的亚组,在FGFR1基因扩增的这组中,FGFR1高表达的病人总生存预后更好。联合FGFR1和FGFR2蛋白的表达,恶性周围神经鞘膜瘤又可以分为三个亚组,其中FGFR1和FGFR2都高表达亚组的患者总生存预后更好。结论本研究验证了FGFRs家族基因在MPNST中的的遗传学改变,FGFR1基因拷贝数在恶性周围神经鞘膜瘤中是扩增的,并且发现FGFR1蛋白的表达是MPNST的独立预后因素。FGFR4蛋白在恶性周围神经鞘膜瘤中是高表达的,且其表达是恶性周围神经鞘膜瘤无病生存期的预后因子。根据FGFR1基因是否扩增以及FGFR1联合FGFR2蛋白的表达可以将MPNST患者进行了亚组分型,不同的亚型也与MPNST患者的预后有关。遗传和分子学研究证实在恶性周围神经鞘膜瘤中FGFRs起着不同的预后作用。
【关键词】：恶性周围神经鞘膜瘤 成纤维细胞生长因子受体 预后 基因扩增比较 基因组杂交荧光原位杂交免疫组织化学染色
【学位授予单位】：天津医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R739.4
【目录】：

• 中文摘要4-6
• Abstract6-10
• 缩略语/符号说明10-12
• 前言12-18
• 研究现状、成果12-17
• 研究目的、方法17-18
• 一、对象和方法18-29
• 1.1 研究对象（组织标本）18
• 1.2 实验材料18-21
• 1.3 实验方法21-28
• 1.4 统计方法28-29
• 二、结果29-49
• 2.1 FGFRs基因拷贝数改变29-31
• 2.2 FGFR1基因扩增的验证31-35
• 2.3 FGFR1蛋白的表达与预后的关系35-41
• 2.4 FGFR2-4 蛋白的表达与预后的关系41-49
• 三、讨论49-54
• 3.1 MPNST中FGFRs基因拷贝数的改变可能与肿瘤的进展相关49-51
• 3.2 FGFRS蛋白表达可能与FGFRs基因拷贝数改变相关51
• 3.3 FGFRS蛋白表达水平的差异可能与转录后调控相关51-52
• 3.4 FGFR1高表达可能是恶性周围神经鞘膜瘤良好预后的一个指标52
• 3.5 FGFRs不同的预后作用52-54
• 结论54-55
• 参考文献55-66
• 发表论文和参加科研情况说明66-67
• 附录67-70
• 综述 肉瘤中FGFR信号通路的研究进展70-82
• 综述参考文献77-82
• 致谢82-83
• 个人简历83

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4 金e，

本文编号：969860