用于肿瘤治疗的不同形貌的聚醚—聚酯胶束的研究

发布时间：2017-10-18 21:02

  本文关键词：用于肿瘤治疗的不同形貌的聚醚—聚酯胶束的研究

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【摘要】：纳米载体在体内循环中的迅速清除目前仍是肿瘤治疗中面临的一大挑战。受到自然界中一些具有不对称形貌的病毒和细菌病原体对特异性的细胞具有很强的感染能力,尤其是一些杆状病毒如革兰氏阴性菌沙门菌和革兰氏阳性菌李斯特菌能够进入哺乳动物细胞中的启发,考虑将纳米载体制备成类似于细菌病原体的形貌,从而能够更好的应用于药物传递领域。在本论文中,我们通过在mPEG-CL41聚醚-聚酯共聚物胶束制备过程中,加入一系列不同浓度的盐溶液,制备出不同形貌的胶束,通过原子力显微镜AFM、透射电镜TEM和激光共聚焦显微镜CLSM等对其形貌进行表征。选择类似杆状细菌病原体结构的两种不同长度的棒状胶束：短棒状SR和长棒状LR,并以球形形貌的胶束S作对照,用纳米激光粒度仪DLS考察其在0.9%生理盐水中随时间变化的稳定性。在所考察的120h内,三种形貌的胶束的平均粒径和粒径分布均没有明显变化,说明其稳定性很好。选用抗癌药物阿霉素作为药物模型,长棒状胶束的载药量达到8.4%,短棒状和球形依次为7.3%和4.5%。体外模拟药物释放结果显示,在酸性条件下,棒状胶束能够实现药物快速稳定的释放。然后,对三种不同形貌的载药胶束进行系列体外生物学评价,结果表明：聚醚-聚酯载体材料具有良好的生物相容性；三种不同形貌的载药胶束均能抑制肿瘤细胞HeLa/HepG2的增殖,并能诱导细胞发生凋亡,以短棒状载药胶束组的抑制效果最佳；在细胞的吞噬研究中,发现棒状胶束相比球形胶束更容易被我们所研究的两种肿瘤细胞HeLa/HepG2所摄取,并且从TEM超薄切片中发现胶束通过内在化方式进入细胞后形貌仍然保持完整,说明细胞内在化过程对胶束的形貌不会产生影响；考察细胞对不同形貌胶束的内在化机理发现：(1)同一种形貌的胶束在不同种类的细胞中,其内在化方式不完全相同；(2)同一种细胞中,不同形貌的胶束的内在化方式也不尽相同；(3)细胞对同一种形貌的胶束的内在化方式并不是唯一的,胶束进入细胞可能是多种内在化方式协同作用的结果。最后,在Balb/c小鼠皮下建立小鼠肝癌细胞H22肿瘤模型,通过尾静脉注射三种不同形貌的载药胶束,进行体内实验：药物血液清除曲线和药代动力学参数表明长棒状的载药胶束显著延长了药物在血液中的循环时间；药物体内分布显示,长棒状胶束显著增加药物在肿瘤部位的富集量,减少在正常组织的聚集浓度；另外,考察21天治疗期内小鼠体重、肿瘤体积和肿瘤重量变化来研究体内抗肿瘤效果,均发现：长棒状载药胶束组具有最高的安全性及最佳的抗肿瘤效果。TUNEL组织学染色分析也表明,该组的肿瘤细胞凋亡特征最明显,凋亡率也最高,进一步从组织学水平证实了其抑瘤效果最佳。
【关键词】：胶束 形貌 细胞内在化 肿瘤治疗
【学位授予单位】：西南交通大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R730.5;R318.08
【目录】：

• 摘要7-9
• Abstract9-14
• 第1章 绪论14-32
• 1.1 引言14
• 1.2 纳米药物载体14-23
• 1.2.1 刺激响应性纳米药物载体15-16
• 1.2.2 不同形貌的纳米药物载体16-17
• 1.2.3 不同形貌纳米药物载体的制备方法17
• 1.2.4 影响聚合物胶束形貌的因素17-20
• 1.2.5 研究纳米药物载体形貌的意义20-23
• 1.3 细胞内在化机理23-30
• 1.3.1 细胞内在化的主要方式23-25
• 1.3.2 细胞内在化机理的影响因素25-28
• 1.3.3 考察细胞内在化机理的方法28-30
• 1.4 课题提出和研究内容30-32
• 1.4.1 课题提出30
• 1.4.2 课题研究内容30-32
• 第2章 聚醚-聚酯共聚物胶束的形貌优化及体外释放行为32-45
• 2.1 实验试剂及仪器32-34
• 2.1.1 实验试剂32-33
• 2.1.2 实验仪器33-34
• 2.2 聚醚-聚酯共聚物胶束的形貌优化34-36
• 2.2.1 聚醚-聚酯共聚物的合成及表征34
• 2.2.2 聚醚-聚酯共聚物胶束的制备及形貌优化34-36
• 2.2.3 聚醚-聚酯共聚物胶束的稳定性考察36
• 2.3 不同形貌的载药胶束的制备及体外药物释放研究36-37
• 2.3.1 不同形貌载药胶束的制备36
• 2.3.2 不同形貌载药胶束的载药量测定36-37
• 2.3.3 不同形貌载药胶束的体外药物释放37
• 2.4 结果与讨论37-44
• 2.4.1 mPEG-CL_(41)共聚物的表征37-38
• 2.4.2 共聚物胶束的形貌优化与表征38-42
• 2.4.3 不同形貌胶束的稳定性研究42-43
• 2.4.4 不同形貌载药胶束的体外释放分析43-44
• 2.5 本章小结44-45
• 第3章 携载阿霉素的不同形貌胶束的体外生物学评价及其细胞内在化机理研究45-67
• 3.1 实验试剂及仪器45-47
• 3.1.1 实验试剂45-46
• 3.1.2 实验仪器46-47
• 3.2 不同形貌载药胶束的生物学评价47-49
• 3.2.1 不同形貌空白胶束的细胞毒性试验47
• 3.2.2 不同形貌载药胶束的体外肿瘤细胞抑制试验47-48
• 3.2.3 不同形貌载药胶束对细胞凋亡的影响48
• 3.2.4 不同形貌载药胶束的细胞吞噬考察48-49
• 3.3 不同形貌载药胶束的细胞内在化机理研究49-50
• 3.4 结果与讨论50-66
• 3.4.1 不同形貌空白胶束的细胞毒性分析50-52
• 3.4.2 不同形貌载药胶束的肿瘤细胞抑制情况分析52
• 3.4.3 不同形貌载药胶束的细胞凋亡分析52-54
• 3.4.4 不同形貌载药胶束的细胞吞噬分析54-59
• 3.4.5 不同形貌载药胶束的细胞内在化机理分析59-66
• 3.5 本章小结66-67
• 第4章 不同形貌载药胶束的体内抗肿瘤效果研究67-79
• 4.1 实验试剂、仪器和动物67-68
• 4.1.1 实验试剂67
• 4.1.2 实验仪器67-68
• 4.1.3 实验细胞和动物68
• 4.2 动物实验及方法68-70
• 4.2.1 建立动物实验肿瘤模型68
• 4.2.2 药物的代谢和体内分布68-69
• 4.2.3 体内肿瘤抑制效果考察69-70
• 4.2.4 TUNEL组织学分析70
• 4.2.5 统计学分析70
• 4.3 结果与讨论70-78
• 4.3.1 药代动力学分析70-72
• 4.3.2 药物的组织分布分析72-74
• 4.3.3 小鼠体重变化74-75
• 4.3.4 肿瘤体积变化考察75-76
• 4.3.5 肿瘤重量变化考察76
• 4.3.6 TUNEL组织学分析结果76-78
• 4.4 本章小结78-79
• 全文结论79-81
• 致谢81-82
• 参考文献82-91
• 攻读硕士期间发表论文91-92
• 全文缩略词一览表92-93

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本文编号：1057112