FabI抑制剂的分子作用机制及药物设计研究

发布时间：2017-10-27 22:03

  本文关键词：FabI抑制剂的分子作用机制及药物设计研究

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【摘要】：本文首先应用分子动力学模拟、DSSP和POVME计算方法分别研究了经典的FabI-NAD+二元复合物和FabI-NAD+-TCL（TCL:三氯生）三元复合物体系中活性口袋loop区构象、loop区二级结构、活性口袋体积以及底物通道随模拟时间的变化规律，以揭示经典抑制剂三氯生的分子作用及其缓慢抑制作用机制。其次对ZINC数据库中的化合物运用相似性搜索和类药性初筛方法建立小分子数据，以FabI为受体,采用虚拟筛选、一致性对接和一致性打分，获取排名前20的化合物，并分析它们与FabI的结合模式以获得潜在的候选化合物。再次，以三氯生分子作用机制为基础，对候选化合物进行分子动力学模拟研究，分析候选化合物与FabI相互作用的稳定性以及相关分子作用机制。最后，，采用分子对接技术，以候选化合物的分子骨架为依据，引入邻羟苯基、三唑或糖基，设计出新型的FabI抑制剂。 分子作用机制研究表明在FabI-NAD+-TCL三元复合物中，三氯生限制了活性口袋及底物通道的变化，活性口袋loop区呈现为规则、闭合的稳定构象，位于活性口袋正前方，常伴有螺旋二级结构的形成，从而使活性口袋体积变化较小、分布比较集中，底物通道较窄或处于关闭状态。而在FabI-NAD+二元复合物中，活性口袋loop区以无规则、开启的柔性构象存在，活性口袋体积变化较大，分布比较分散，底物通道明显较宽且不稳定。可见，三氯生能诱导FabI活性口袋及loop区的构象变化，使活性口袋构成了紧密的统一体、封闭了底物通道，从而阻碍了酰基不饱和链通过底物通道进入蛋白酶的催化中心与NADH发生还原反应，中断了细菌脂肪酸合成循环。虚拟筛选、一致性对接、一致性打分以及结合模式分析获得了2个活性已知的化合物，其对金黄色葡萄球菌的抑菌活性优于三氯生，且其对接构象与FabI晶体复合物中配体的构象一致。12个化合物为吲哚酰胺类衍生物，具有相似的结构骨架，分子动力学模拟研究表明吲哚酰胺类化合物基本能与FabI活性位点残基和NAD+形成关键相互作用，其中任选的三个化合物的详细结果表明它们基本能够保持活性口袋loop区位于活性位点正上方，稳定loop区氨基酸残基的柔性，维持底物通道为狭窄或关闭的状态，此类分子具有与三氯生类似的分子作用机制。依据以上分子骨架和结合模式，最终设计出了与FabI具有高亲和力、且形成关键相互作用的含邻羟苯基、三唑或含糖基的新型FabI抑制剂。
【关键词】：分子动力学模拟 活性口袋体积 一致性对接 虚拟筛选 分子作用机制
【学位授予单位】：天津理工大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2014
【分类号】：R91;R319
【目录】：

• 摘要5-6
• Abstract6-9
• 第一章 文献综述9-33
• 1.1 抗菌药物的发展及细菌耐药性9-13
• 1.1.1 抗菌药物的发展9-11
• 1.1.2 细菌耐药性问题11-13
• 1.2 抗菌药物的作用机制及细菌耐药性机制13-15
• 1.2.1 抗菌药物的作用机制13-14
• 1.2.2 细菌耐药性机制14-15
• 1.3 细菌脂肪酸合成途径、靶点与抑制剂15-19
• 1.3.3 细菌脂肪酸合成途径16-17
• 1.3.4 细菌脂肪酸合成途径中的药物靶点与抑制剂17-19
• 1.4 FabI 催化反应机理、结构构象及其与抑制剂的作用模式19-21
• 1.5 计算机辅助药物设计简介21-24
• 1.6 分子对接24-28
• 1.6.5 分子对接的一般原理24
• 1.6.6 分子对接的分类与方法24-26
• 1.6.7 分子对接软件 DOCK 介绍26-27
• 1.6.8 分子对接软件 AutoDock 及 AutoDockVina 介绍27-28
• 1.7 分子动力学模拟简介28-30
• 1.8 本论文的研究内容和意义30-33
• 1.8.1 研究目的及意义30-31
• 1.8.2 主要研究内容31
• 1.8.3 研究的创新点31-33
• 第二章 FabI 抑制剂的分子作用机制33-44
• 2.1 分子作用机制模拟实验33-35
• 2.1.1 FabI 晶体结构 loop 区的构象统计33-34
• 2.1.2 分子动力学模拟方法34
• 2.1.3 活性口袋体积测定方法34-35
• 2.2 结果分析与讨论35-43
• 2.2.1 FabI 活性口袋 loop 区构象统计结果分析35
• 2.2.2 两种体系的稳定性以及活性口袋 loop 区的波动情况分析35-37
• 2.2.3 活性口袋处 loop 区二级结构变化情况分析37-38
• 2.2.4 loop 区的相对位置与底物通道分析38-40
• 2.2.5 三氯生与 FabI 的结合模式分析40-41
• 2.2.6 活性口袋体积分析41-43
• 2.3 小结43-44
• 第三章 FabI 抑制剂的分子设计44-59
• 3.1 基于受体的结构设计44-46
• 3.1.1 蛋白模型准备44
• 3.1.2 配体小分子的准备44-45
• 3.1.3 应用 DOCK 程序进行虚拟筛选45
• 3.1.4 使用 AutoDock 与 Vina 程序进行一致性对接45-46
• 3.1.5 一致性打分46
• 3.2 分子动力学模拟46-47
• 3.3 结果与讨论47-58
• 3.3.1 相似性搜索与类药性筛选47
• 3.3.2 虚拟筛选与一致性对接的有效性47-49
• 3.3.3 虚拟筛选与一致性对接结果与分析49-52
• 3.3.4 分子对接结合模式分析52-54
• 3.3.5 分子动力学模拟体系的稳定性及结合模式分析54-57
• 3.3.6 活性口袋 loop 区构象及底物通道分析57-58
• 3.4 小结58-59
• 第四章 含邻羟苯基、三唑及糖苷基的 FabI 抑制剂的设计59-69
• 4.1 含邻羟苯基、三唑及糖苷基小分子的构建60-61
• 4.2 分子对接方法评价设计的化合物61-62
• 4.2.1 受体大分子对接模型的构建61-62
• 4.2.2 应用 AutoDock 程序进行分子对接62
• 4.2.3 应用 Vina 程序对含糖基类化合物进行对接62
• 4.3 结果分析与讨论62-68
• 4.3.1 结合自由能分析62-63
• 4.3.2 含糖基化合物对接结果的一致性分析63-64
• 4.3.3 结合模式与构象聚类分析64-68
• 4.4 小结68-69
• 第五章 结论69-71
• 参考文献71-80
• 发表论文和科研情况说明80-81
• 致谢81-82

【参考文献】

中国期刊全文数据库 前2条

1 徐铮奎;;抗菌药物开发史和研发方向[J];上海医药;2011年05期

2 彭春勇;辛春伟;李建发;戢丹;鲍秀荣;卢俊瑞;;1-对甲苯基-5-取代苯基亚胺基-1,2,3-三唑甲酸/甲酰胺的合成及生物活性研究[J];有机化学;2013年02期

本文编号：1105359