酶响应智能诊疗一体化纳米探针的设计组装及应用研究

发布时间：2020-04-18 03:32

【摘要】：作为对人类健康的巨大威胁之一,癌症每年导致数百万人的死亡。因此精准的癌症治疗就显得尤为重要。随着纳米科学的快速发展,纳米材料在生物医学领域的应用得到了人们广泛的关注。纳米医学为精准的癌症诊断治疗提供了全新的策略,有助于提高临床治疗效率,降低毒副作用。由于具有结构多样,物理化学性质可调节,和易于功能化修饰等特点,纳米材料可以作为药物载体、成像造影剂和治疗试剂等应用于癌症的诊断与治疗研究中。成像作为一种可视化手段,对于癌症的早期诊断和引导治疗具有非常重要的意义。每一种成像模式都有自己独特的优势,但也存在着固有缺陷;另外单一的治疗手段很难取得理想的治疗效果。多功能纳米材料的构建为诊疗一体化探针和多模式成像下的协同治疗纳米平台的设计提供了新思路,从而可以提高诊断治疗的精准性。对于癌症治疗,与传统疗法相比,光疗法因为以光这样一种可以被轻易操控的外界刺激作为激发源,大大提高了治疗的选择性。但成像深度、生物体自发荧光和光敏剂非特异性激活的光毒性问题仍严重制约着其在癌症精准诊断治疗的临床应用。刺激响应体系的发展为这一问题提供了很好的解决思路。肿瘤组织有着异于正常组织的微环境,设计能够响应肿瘤微环境内在刺激的智能纳米材料,从而产生可激活的成像信号/有效载荷的肿瘤内释放可用于增强成像对比度或治疗功效,进行精准的诊断治疗。因此,在本论文中我们主要致力于设计合成刺激响应型诊疗一体化纳米探针,并对其在癌症诊断治疗方面的应用进行了研究。结果表明该纳米探针能够对肿瘤标记物基质金属蛋白酶2(MMP2)特异性响应,进行可激活的荧光成像点亮癌细胞,精准定位肿瘤,并进一步进行高选择性的光动力学治疗(PDT),光热疗(PTT)以及可控药物释放的化疗,从而实现荧光成像指导的精准靶向协同治疗。本论文主要分为以下三个部分:第一章:简要介绍了纳米材料在癌症诊断与治疗中的应用。第二章:可激活智能纳米探针用于内源性MMP2酶的灵敏检测和荧光成像指导下的协同光治疗:通过MMP2底物肽将光敏剂分子焦脱镁叶绿酸-a(PPa)连接到金纳米棒(AuNRs)表面,设计合成了MMP2可激活的诊疗一体化纳米探针,可用于激活靶向成像和高选择PDT。光敏剂在正常组织循环期间基于荧光共振能量转移(FRET)效应处于抑制状态,当纳米探针到达肿瘤部位时可以被过表达的MMP2激活,恢复PPa的荧光,并产生~1O_2,从而进行选择性PDT。恢复的光敏剂荧光不仅可用于定量检测MMP2,并点亮癌细胞,进一步指导协同的PDT/PTT治疗用于高效和特异性杀死癌细胞。该纳米探针具有很好的体内肿瘤定位和治疗的应用潜力,为肿瘤微环境刺激响应诊疗一体化纳米探针的设计提供了新思路。第三章:MMP2酶响应的纳米探针用于可激活荧光成像指导的在同一束光下局部三模式协同治疗:我们设计了由中空金纳米球(HAuNs)、光敏剂分子(PPa),MMP2底物肽连接桥和化疗药物(DOX)组成的智能诊断治疗纳米探针。HAuNs作为淬灭剂可以通过FRET效应抑制PPa的荧光和~1O_2生成,避免循环过程中对正常组织的光毒性。同时,由于MMP2触发肽断裂,PPa可以在肿瘤部位被有效激活,用于选择性荧光成像和PDT。另外,HAuNs可以在光激发下,基于等离子体共振吸收产生光热效应,从而进行PTT治疗。通过调节HAuNs壁的厚度可以实现单束光照射下肿瘤组织处激活的PDT,PTT和受控DOX释放的协同治疗。重要的是,恢复的荧光可用于检测MMP2,在体内定位肿瘤,进一步指导局部三联疗法(PDT/PTT/化疗)。在可激活荧光的指导下,局部三联疗法取得了最佳的治疗效果,显著降低了PPa和DOX的非特异性毒性。这部分内容在活体实验中得到了验证。该研究为未来癌症的精准诊断治疗的发展提供了新思路。
【图文】：

并指导进一步的治疗。癌症组织具有许多不同于正常组织的特性，如何选用合适的造影剂对癌组织进行高分辨定位对于癌症的诊断与治疗具有非常重要的意义。而且纳米粒子可以被设计成具有不同的对比度。因此对于此应用，材料开发是至关重要的，可以将纳米材料设计为能够定位在特定的病变组织并具有高对比度来进行癌症诊断[15-16]。1.3.1 成像模式在过去的 5-10 年内，随着一系列令人眼花缭乱的新型纳米材料被研发，新型体内成像模式随之发生了爆炸性增长。这些纳米材料正在推动成像在生物体内的全新应用，比如利用纳米级金属粒子散射光的能力在光学相干层析成像(OCT)中的对比应用。用纳米材料成像而不是传统的成像方法可以提供对成像试剂输送的智能控制，有助于大大提高诊断灵敏度和特异性。与成像科学家密切合作的化学家在开发这些新型材料来解决诊断成像面临的一些关键问题中发挥了重要作用。众多具有良好磁学性质，光学性质，声学和原子核性质的纳米材料被用于活体成像研究[17]（图 1-2）。

-自旋弛豫时间（T2 权重成像）以创造成像对比。它提供良好的空间分5-100μm），用于肝脏和胃肠成像可以来诊断和评价疾病的不同阶段[20]。算机断层扫描（CT）是使用计算机处理的 X 射线扫描来产生层析成像身体特定区域的图像。这些横截面图像被广泛用于医学的诊断和治疗。射线在身体不同部位的吸收和衰减中的差异，可以实现人体结构解剖可得高对比度的血管图像。固有的软组织内 CT 造影剂因其太小而无法被到，造影剂需要被送到目标组织使用CT成像对组织进行有效检测。通常量（高 Z）元素由于其强 X 射线吸收可以作为良好的 CT 造影剂[21]。每式都具有各自的独特优势和固有局限性（图 1-3）。随着近年来人们对发技术”的兴趣日益浓厚,结合多种医学成像提供相互补充信息的技术激励发多功能纳米粒子。因此众多研究组正在开发含有多种造影剂可同时使像方式的纳米粒子。此外，这些纳米粒子作为基础造影剂也可以携带各向剂，例如用于靶向特定疾病标志物/位点的抗体。这些有针对性的纳台将提高医学成像技术的灵敏度和选择性，提供更多的信息用于早期更诊断[22-23]。
【学位授予单位】：兰州大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R318;TB383.1

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