四氧化三铁纳米材料的形貌对其在巨噬细胞中激活炎症小体的影响
发布时间：2020-05-11 13:06
【摘要】：炎症小体作为固有免疫系统重要的组成部分,能够介导机体对外源和内源的刺激物产生的炎症响应,在机体抵御病原体感染上扮演关键角色。在已发现的炎症小体种类中,对NLRP3炎症小体的研究最为广泛。诸多研究表明纳米材料也能够引起炎症小体的激活。NLRP3炎症小体活化后招募并激活caspase-1,活化后的caspase-1能够促进IL-1β的剪切和成熟。NLRP3炎症小体的激活同时能够引起一种炎性细胞的程序性死亡,即细胞焦亡。四氧化三铁纳米材料是一种优质的磁性材料,其独特的理化性质使其在生物医学领域得到了广泛的应用。在对纳米材料进行开发应用的同时,它们的生物安全性也是我们需要考虑的关键因素之一。目前研究人员可以通过改变纳米材料的长度,大小,表面修饰等因素来获得效果好且生物相容性高的纳米材料。近期研究表明四氧化三铁纳米材料能够在细胞水平以及动物水平引起炎症小体的激活,最终释放炎症因子。然而四氧化三铁纳米材料的形貌对于炎症小体激活的影响目前尚无人报道。在本项研究中,我们通过精确控制反应条件,合成出了八角形,片层形,立方体形和球形四种形貌迥异的四氧化三铁纳米材料,它们具有近乎一致的纵横比和表面电荷,因此给我们提供了优质的条件研究形貌对于纳米材料激活炎症小体的影响。我们发现形貌是调控四氧化三铁纳米材料引起的炎症小体激活的关键因素,不同形貌的材料引起的炎症反应具有显著差异,其中八角形和片层形较立方体形和球形的四氧化三铁纳米材料引起较强的炎症小体激活。进一步研究显示出不同形貌的四氧化三铁纳米材料引起的炎症小体激活的能力与它们所引起的活性氧生成,溶酶体损伤和钾离子泄漏程度相一致,这三种经典途径是已知的纳米材料激活炎症小体的主要机制。最后,我们揭示出四氧化三铁纳米材料引起的炎症反应部分依赖于NLRP3炎症小体,提示了我们还有NLRP3之外的其他炎症小体参与到四氧化三铁纳米材料引起的IL-1β和细胞焦亡过程当中。四氧化三铁纳米材料具有不可估量的应用前景,开发生物相容性高的纳米材料迫在眉睫,因此需要对纳米材料进行生物安全性的评估。本研究首次提出四氧化三铁纳米材料的形貌对其安全性的影响,并且对设计出能够应用于体内的四氧化三铁纳米材料具有较高的指导意义。
【图文】：
图１．１不同类别的ＴＬＲｓ与ＰＡＭＰｓ的识别作用图示逡逑在ＴＬＲｓ之外，ＮＬＲｓ，邋ＡＬＲｓ可以组成炎症小体，这是和ＴＬＲｓ不同的地方。逡逑ＮＬＲｓ主要包含ＮＬＲＰｌｂ，邋ＮＬＲＰ３，邋ＮＬＲＣ４几种炎症小体。这些炎症小体中，研逡逑宄最为透彻也最为广泛的是ＮＬＲＰ３炎症小体，它可以被多种刺激物激活，并产逡逑生炎症反应。而与之不同的是，ＮＬＲＰｌｂ炎症小体主要被炭疽杆菌毒素（Ａｎｔｈｒａｘ逡逑ｌｅｔｈａｌ邋ｔｏｘｉｎ）激活，ＮＬＲＣ４邋主要被邋ＩＩＩ邋型细菌分泌系统（Ｂａｃｔｅｒｉａ邋ｔｙｐｅ邋ＩＩＩ邋ｓｅｒｅｃｔｉｏｎ逡逑ｓｙｓｔｅｍ，邋Ｔ３ＳＳ）激活。ＡＬＲｓ主要指的是ＡＩＭ２炎症小体，它可以被细胞质中的细逡逑菌或者双链的ＤＮＡ激活９。逡逑１．邋１．邋２炎症小体概述逡逑１．１．２．１炎症小体的定义逡逑症小是一多的合，它ｃａｓａｓｅ－１
成孔蛋白ＧＳＤＭＤ邋（ＧａｓｄｅｒｍｉｎＤ）的成熟，该蛋白发生剪切，并释放有活性的Ｎ逡逑端片段，进而产生一种炎性细胞死亡的程序性死亡，即细胞焦亡（Ｐｙｒｏｐｔｏｓｉｓ）１２。逡逑如图１．２展示了几种主要的炎症小体的结构１３。逡逑ＮＬＲＰ１邋ｉｎｆｉａｍｍａｓｏｍｅ逡逑ＮＬＲＰ１邋＾ＪＰＹＰ邋ｊ逦邋ＮＡＣＨＴ邋逦邋ＢＥ５Ｓ＾ｈ＂＇ｓ＼逡逑：ＣＡＢ0］逦「＾逡逑ＣＡＳＰ１邋；邋Ｃ＾Ｏ邋ｋ逡逑ＮＬＲＰ３邋ｉｎｆｉａｍｍａｓｏｍｅ逡逑ＮＬＲＰ３邋＞￡ｍ邋ｊ逦邋ＮＡＣＨＴ邋＿逦逡逑ＣＡＲＯ邋ｊ—＾逡逑ＣＡＳＰ１邋’邋ＣＡＲＤ逦…－Ｊ—邋ｐｉｏ逡逑ｆＰＡＦ邋ｉｎｆｉａｍｍａｓｏｍｅ逡逑ＩＰＡＦ邋ＣＡＲＰ邋｝邋逦邋ＮＡＣＨＴ邋逦逡逑ＣＡＳＰ１邋＂ＣＡＲＤ邋ｋ逡逑ＡＳＣ？逡逑ＮＡ！Ｐ？逡逑ＡＩＭ２邋ｉｎｆｉａｍｍａｓｏｍｅ逡逑ＡＩＭ２逦ＰＹＤ逡逑ＡＳＣ逦Ｆｎｒｏ逡逑ｒ邋ＣＡＲＯ￣＂｝－＾逡逑图１．２几种关键的炎症小体复合物结构示意图逡逑１．邋１．２．邋２邋ＮＬＲＰ１炎症小体逡逑ＮＬＲＰ１炎症小体是最先被发现的炎症小体成员，它只能被很有限的几种刺逡逑激物激活，比如炭疽杆菌毒素，弓形体原虫以及胞壁肽二酰。人类的ＮＬＲＰ１基逡逑因编码了一个Ｎ端的ＣＡＲＤ结构域，，中央的ＮＡＣＨＴ，邋ＬＲＲ，邋ＦＩＩＮＤ结构域以及逡逑Ｃ端的ＣＡＲＤ结构域，这种结构布局是ＮＬＲＰ１炎症小体独有的１４。但是在小鼠逡逑体内的ＮＬＲＰｌｂ是没有ＰＹＤ结构域的，因此目前尚不确定ＡＳＣ对于ＮＬＲＰｌｂ的逡逑激活是否必要，或者是否需要与其他的ＮＡＬＰ的参与来激活Ｃａｓｐａｓｅ。另一方面，逡逑３逡逑
【学位授予单位】：中国科学技术大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R318.08
【图文】：
图１．１不同类别的ＴＬＲｓ与ＰＡＭＰｓ的识别作用图示逡逑在ＴＬＲｓ之外，ＮＬＲｓ，邋ＡＬＲｓ可以组成炎症小体，这是和ＴＬＲｓ不同的地方。逡逑ＮＬＲｓ主要包含ＮＬＲＰｌｂ，邋ＮＬＲＰ３，邋ＮＬＲＣ４几种炎症小体。这些炎症小体中，研逡逑宄最为透彻也最为广泛的是ＮＬＲＰ３炎症小体，它可以被多种刺激物激活，并产逡逑生炎症反应。而与之不同的是，ＮＬＲＰｌｂ炎症小体主要被炭疽杆菌毒素（Ａｎｔｈｒａｘ逡逑ｌｅｔｈａｌ邋ｔｏｘｉｎ）激活，ＮＬＲＣ４邋主要被邋ＩＩＩ邋型细菌分泌系统（Ｂａｃｔｅｒｉａ邋ｔｙｐｅ邋ＩＩＩ邋ｓｅｒｅｃｔｉｏｎ逡逑ｓｙｓｔｅｍ，邋Ｔ３ＳＳ）激活。ＡＬＲｓ主要指的是ＡＩＭ２炎症小体，它可以被细胞质中的细逡逑菌或者双链的ＤＮＡ激活９。逡逑１．邋１．邋２炎症小体概述逡逑１．１．２．１炎症小体的定义逡逑症小是一多的合，它ｃａｓａｓｅ－１
成孔蛋白ＧＳＤＭＤ邋（ＧａｓｄｅｒｍｉｎＤ）的成熟，该蛋白发生剪切，并释放有活性的Ｎ逡逑端片段，进而产生一种炎性细胞死亡的程序性死亡，即细胞焦亡（Ｐｙｒｏｐｔｏｓｉｓ）１２。逡逑如图１．２展示了几种主要的炎症小体的结构１３。逡逑ＮＬＲＰ１邋ｉｎｆｉａｍｍａｓｏｍｅ逡逑ＮＬＲＰ１邋＾ＪＰＹＰ邋ｊ逦邋ＮＡＣＨＴ邋逦邋ＢＥ５Ｓ＾ｈ＂＇ｓ＼逡逑：ＣＡＢ0］逦「＾逡逑ＣＡＳＰ１邋；邋Ｃ＾Ｏ邋ｋ逡逑ＮＬＲＰ３邋ｉｎｆｉａｍｍａｓｏｍｅ逡逑ＮＬＲＰ３邋＞￡ｍ邋ｊ逦邋ＮＡＣＨＴ邋＿逦逡逑ＣＡＲＯ邋ｊ—＾逡逑ＣＡＳＰ１邋’邋ＣＡＲＤ逦…－Ｊ—邋ｐｉｏ逡逑ｆＰＡＦ邋ｉｎｆｉａｍｍａｓｏｍｅ逡逑ＩＰＡＦ邋ＣＡＲＰ邋｝邋逦邋ＮＡＣＨＴ邋逦逡逑ＣＡＳＰ１邋＂ＣＡＲＤ邋ｋ逡逑ＡＳＣ？逡逑ＮＡ！Ｐ？逡逑ＡＩＭ２邋ｉｎｆｉａｍｍａｓｏｍｅ逡逑ＡＩＭ２逦ＰＹＤ逡逑ＡＳＣ逦Ｆｎｒｏ逡逑ｒ邋ＣＡＲＯ￣＂｝－＾逡逑图１．２几种关键的炎症小体复合物结构示意图逡逑１．邋１．２．邋２邋ＮＬＲＰ１炎症小体逡逑ＮＬＲＰ１炎症小体是最先被发现的炎症小体成员，它只能被很有限的几种刺逡逑激物激活，比如炭疽杆菌毒素，弓形体原虫以及胞壁肽二酰。人类的ＮＬＲＰ１基逡逑因编码了一个Ｎ端的ＣＡＲＤ结构域，，中央的ＮＡＣＨＴ，邋ＬＲＲ，邋ＦＩＩＮＤ结构域以及逡逑Ｃ端的ＣＡＲＤ结构域，这种结构布局是ＮＬＲＰ１炎症小体独有的１４。但是在小鼠逡逑体内的ＮＬＲＰｌｂ是没有ＰＹＤ结构域的，因此目前尚不确定ＡＳＣ对于ＮＬＲＰｌｂ的逡逑激活是否必要，或者是否需要与其他的ＮＡＬＰ的参与来激活Ｃａｓｐａｓｅ。另一方面，逡逑３逡逑
【学位授予单位】：中国科学技术大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2019
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1 王丹;刘传勇;龙s
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