几类生物分子网络的动态建模与分析

发布时间：2020-05-12 04:50

【摘要】：系统生物学是系统性地研究一个生物系统中所有组成成分(基因、mRNA、蛋白质等)的构成以及在特定条件下这些组分间的相互关系,并分析它们在一定时间内的动力学过程的交叉学科[1]。它为后基因组时代认识生命复杂系统提供了全新的角度,是21世纪医学和生物学发展的核心驱动力。它的研究主要分为四个层次:系统结构的识别和研究、系统的动态特征分析、系统的控制方法和系统的设计方法[2]。它旨在把分子生物学和细胞生物学所研究的孤立的在基因水平、蛋白水平相关的相互作用、代谢通路、调控过程等融合起来,来揭示生命体整体的行为方式。系统生物学在医药领域、能源领域、工业生产领域、生态环境维护领域等有着广泛的应用。尤其是在医学研究领域,它对许多复杂疾病的研究发挥着不可替代的作用,如癌症、艾滋病、心血管疾病等。本文正是运用系统生物学的理念,进行了几类生物分子网络的动态模型构建与动力学分析。本文的工作主要集中在以下三个方面(其中前两个问题是生物疾病领域,最后一个问题是生态学领域):1)基于动力学分岔理论研究急性髓系白血病(Acute Myeloid Leukemia,AML)干细胞模型的反馈调节问题:在第二章中,我们主要通过分岔理论和数值模拟对所构建的数学模型进行动力学分析。我们不仅在已有模型上增加了新的终产物抑制的负反馈调控机制,而且利用干细胞理论建模方法和概率方法,构建了新的数学模型。最终通过分析该模型可知分化概率的弱负反馈有利于白血病的治愈。而随着负反馈的增强,白血病将难以治愈,甚至死亡。相反,对造血祖细胞分化速率的强负反馈可以压制白血病。本章从分岔的视角来研究白血病的致病机理,该研究方法为其他疾病的研究提供了重要的研究手段。2)在第三章,我们主要研究了具有DNA损伤响应的p53系统的时间疗法问题:p53是一种能够协调对不同刺激的智能反应,并利用时间动力系统选择性激活下游靶标基因,最终决定细胞命运的信号分子。经调查显示肿瘤抑制因子p53是人类癌症中突变率最高的基因。然而,它是如何调节细胞命运和控制细胞命运的方向仍然是个难题。本文主要通过暂态脉冲药物控制来研究p53系统的细胞命运。我们的目标是研究药物剂量(一次需要添加多少剂量的药物?),加药的次数和用药的时刻(什么时刻服用药物较好?)对p53系统的影响。我们发现一定剂量的药物确实可以改变p53系统的命运。另外,与单剂量相比,药物的多次使用不仅大大降低了剂量,而且可以更快地启动p53系统的修复机制。我们还发现,在p53浓度的谷底服用药物需要更大的药物剂量才能使脉冲个数低于阈值。然而,如果我们在峰值时吃药,剂量会大大减少。除此之外,我们还发现在不同的时间服用同样剂量的药物,最终的药物效果会大大不同,这意味着服用药物的时间尤为重要。所有这些结果在癌症治疗中都具有一定的现实意义。3)研究捕食系统的Bogdanov-Takens(B T)分支和triple-zero分支问题:在第四章中,正如我们所知,关于内部正平衡的自治泛函微分方程的B-T和triple-zero分支的结果很少。因为B-T分支和triple-zero分支发生在系统的内部正平衡点,在推导系统的全局标准型时,需研究对应新系统的三重和四重零根分支。我们通过推广和应用文献[3]和[4]中使用的方法来解决这些问题。
【学位授予单位】：上海大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R318;O157.5

【参考文献】