基于能量传递的含金属功能聚合物的设计、合成及其生物应用

发布时间：2020-09-04 09:34

　　含金属功能聚合物具有分子结构丰富、化学修饰多样、功能集成容易和生物相容性好等优势,已成为一类具有广泛应用价值的材料。从主族金属到过渡金属,再到镧系元素,人们可以利用各种不同的金属中心来调节聚合物的性质。同时,通过利用共价键、静电相互作用和配位键等连接金属中心与聚合物主体,可以赋予聚合物对环境因子的多样化响应性,以满足在生物成像、生物检测、疾病诊断与治疗方面的需求与应用。磷光过渡金属配合物,如Ir(Ⅲ)、Ru(Ⅱ)、Pd(Ⅱ)、Pt(Ⅱ)、Cu(Ⅰ)和Au(Ⅰ)等,是一类具有丰富光物理和光化学性质的新型光功能材料。过渡金属配合物具有稳定的结构、高的量子效率、长的发光寿命、可调节的激发态和高的抗光漂白能力等优势,在生物医学成像、生物分子检测和肿瘤光动力治疗等方面具有巨大的应用前景。基于上述考虑,我们利用聚合物组分多样化的特点,将铱配合物与其它功能发光团通过共价键的形式相结合。通过合理调控铱配合物与其它组分之间的能量传递关系,制备具有双发射、长寿命特性的功能聚合物探针。相对于传统发光材料,此类聚合物的双发射以及长寿命特性能够提高检测灵敏度与成像信噪比。另外将对环境敏感的功能单元引入到聚合物主链或侧链中,能够实现聚合物多样化响应,从而构建新型聚合物生物医学平台。本论文主要内容如下:1、双发射水溶性磷光共轭聚合物的设计、制备及其在肝素检测和生物成像方面的应用设计、制备了一系列以芴为主链、己基季铵盐为侧链,含不同主配体铱配合物的共轭聚合物探针。对聚芴骨架上的脂肪链末端进行季铵化修饰后,探针在水中可自组装形成50 nm左右的纳米粒子,因此探针在水中具有较好的分散性。另外,聚芴主链与铱配合物构成了有效的荧光共振能量转移(fluorescence resonance energy transfer,FRET)对,成功实现了比率型探针的构建。我们详细研究了聚合物溶液在引入带大量负电的肝素后,形貌、相态以及能量传递的变化。通过比较一系列共轭聚合物性质,优化了肝素检测性能。另外,利用聚合物对细胞膜靶向的特性,我们还对细胞膜进行了时间分辨光学成像。所有结果表明,该共轭聚合物能显著提高检测与成像的信噪比。2、含Ir(Ⅲ)和Eu(Ⅲ)配合物的响应型聚合物的设计、制备及其在pH与温度检测方面的应用设计、制备了以聚2-(二丁氨基)甲基丙烯酸乙酯或聚N-异丙基丙烯酰胺为主链,含铱配合物敏化天线和铕离子螯合物的响应型聚合物纳米平台。我们利用非共轭聚合物为主链,极大的增加了聚合物的生物相容性。同时,相对于共轭刚性骨架,该系列聚合物更易受到环境影响而发生构象转变。我们还设计合成了以4-(2-吡啶基)苯甲酸为主配体、联吡啶衍生物为辅助配体的新型铱配合物,利用该配合物与铕离子激发态能量匹配的特性,成功实现了铕离子的敏化发光,且将敏化激发波长红移至520 nm,较好的拓宽了其生物应用价值。最后,我们还利用2-(二丁基氨基)甲基丙烯酸乙酯以及N-异丙基丙烯酰胺对pH和温度响应的特性,成功实现了细胞中pH与温度的检测,通过比率与时间分辨光学成像技术,显著提高了检测准确度与成像信噪比。3、双发射近红外磷光共轭聚合物的设计、制备及其在癌症诊疗一体化的应用设计、制备了以聚芴为主链、三缩乙二醇季铵盐为侧链,含荧光BODIPY衍生物和近红外磷光铱配合物的双发射半导体共轭聚合物。我们在聚芴骨架侧链引入三缩乙二醇,使得探针在水中能形成更小的纳米粒子(20 nm),为此探针的水分散性得到了改善。同时,聚合物共轭主链为两种发色团提供了有效保护,避免其遭受光漂白的影响。在聚合物纳米粒子中,BODIPY衍生物的发射光谱与铱配合物吸收光谱具有较大重叠,满足了构建FRET探针的条件。此外,铱配合物作为一种优异的光敏剂,能够在光照条件下与基态氧气碰撞产生单线态氧。FRET的构建使得聚合物纳米粒子的光捕获能力增强,进而提高了其单线态氧产生能力。利用这一性质我们实现了该聚合物光敏剂对癌症模型的高效光动力治疗。此外,聚合物中铱配合物组分对氧气极其敏感,还能实现对癌细胞内氧气浓度的比率以及寿命成像。最后,我们利用该性质对不同氧气浓度下光动力学治疗效果进行了评估,为癌症早期诊断提供了指导。
【学位单位】：南京邮电大学
【学位级别】：博士
【学位年份】：2019
【中图分类】：R318.08;O634
【部分图文】：

效果图,荧光探针,效果图,光学探针

南京邮电大学博士研究生学位论文第一章绪论探针在内的各种光学分子探针的出现极大推动了体内外光学分子传感和成像技术的发展。特别是随着纳米材料技术的飞快进步，各种光学探针的设计和制备在改进 OMSI 技术方面发挥了关键作用[11-14]。因此不断开发功能丰富、性能优越的光学探针已成为科研领域的热点。

示意图,示意图,分子轨道,光学探针

intramolecular proton transfer，ESIPT）、聚集诱导发光（aggregation-induced emission，AIE）荧光共振能量转移（fluorescenceresonanceenergytransfer，FRET）和天线效应（antennaeffect）在内的一系列传感机制都得到了很好的理解与应用。1.2.1 光诱导电子转移（PET）PET 作为一种经典的发光机制，通常用于设计检测后荧光猝灭或增强的光学探针[18-28]。如果探针的电子受体部分提供的轨道的能量介于最高占据分子轨道（highest occupiemolecularorbital，HOMO）和最低未占据分子轨道（lowestunoccupiedmolecularorbital，LUMO之间，则可以发生分子内 PET。根据就近轨道合并原则，PET 的转移方向可以从电子受体轨道到发色团 HOMO 轨道转移，也可以从发色团激发态 LUMO 轨道到空轨道转移。一般来说，对于基于 PET 机制的光学探针，识别基团与分析物的结合作用能够诱导位于发色团 HOM和 LUMO 之间的分子轨道出现或消失，从而导致发色团的荧光猝灭或增强。

示意图,示意图,电荷转移,配体

大学博士研究生学位论文第体的电荷转移（metaltoligandchargetransfer，MLCT）、配体内电荷转移（ansfer，ILCT）、配体到配体的电荷转移（ligand to ligand charge transfer，L互作用到配体的电荷转移（metal-metal to ligand charge transfer，MMLCT）的电荷转移（metal to ligand-ligand charge transfer，MLLCT）以及金属中centered，MC）等[30-38]。不同的激发态可决定配合物具有不同的光物理性质物选作光学探针的设计策略包括分析物诱导配体的 π 共轭程度变化或在检置换等。

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