酮康唑/乳酸—羟基乙酸共聚物缓释材料的制备和性能研究
发布时间：2021-04-20 17:47
乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）是已被美国FDA批准的可用于人体的生物可降解材料,在体内的最终降解产物是水和二氧化碳,无毒且具有极佳的生物相容性,可以制成微球、纤维、支架等各种形状的产品,被广泛应用于医用工程材料、制药和现代化工业领域。酮康唑（KCZ）是目前临床应用较为广泛的咪唑类抗真菌药物,可用于治疗皮肤科、妇产科、眼科、耳科等多种疾病,但是长期应用会产生恶心、呕吐、瘙痒、腹痛及嗜睡等副作用,甚至造成肝脏损坏,这在一定程度上限制了它的应用。以降低药物副作用为切入点研究生物材料缓释技术,本文将酮康唑负载于PLGA可降解载体上,采用两种不同的方法制备了毫米和微米级的载药微球,用静电纺丝法制成了载药超细纤维膜。讨论了制备工艺中的影响因素,用光学显微镜、扫描电镜、X射线衍射仪、红外光谱仪、高效液相色谱仪等仪器对微球和纤维进行分析表征,建立了体内外酮康唑含量的测定方法,测定了微球及纤维的体外释放度,并以小鼠为动物模型研究了KCZ/PLGA微球的体内药物释放规律。主要研究内容和结果如下：1. KCZ/PLGA缓释微球中酮康唑含量测定方法的建立。通过方法学考察,建立了用高效液相色谱仪（HPLC）测...
【文章来源】：东北林业大学黑龙江省 211工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：105 页
【学位级别】：博士
【文章目录】：
摘要
Abstract
1 绪论
1.1 引言
1.1.1 酮康唑简介
1.1.2 药物缓释的机理及优点
1.2 药物缓释材料
1.2.1 胶原
1.2.2 聚氨酯
1.2.3 聚酸酐
1.2.4 壳聚糖
1.2.5 聚乳酸（PLA）
1.2.6 聚乳酸和羟基乙酸的共聚物（PLGA）
1.3 PLGA微球的制备及应用进展
1.3.1 PLGA微球的制备
1.3.2 PLGA微球的应用
1.4 静电纺丝技术
1.4.1 静电纺丝技术的优势
1.4.2 静电纺丝装置
1.4.3 静电纺丝原理
1.4.4 静电纺丝纳米纤维的应用
1.5 PLGA的静电纺丝及其应用
1.5.1 纯PLGA的静电纺丝
1.5.2 PLGA复合材料的静电纺丝
1.6 选题的目的和意义
2 酮康唑/PLGA缓释材料测定方法学研究
2.1 仪器与试剂
2.2 方法与结果
2.2.1 缓释微球中酮康唑含量的测定方法建立
2.2.2 缓释微球包封率与载药量的测定
2.2.3 缓释材料体外释放度的测定
2.3 讨论
2.3.1 流动相的选择
2.3.2 酮康唑缓释微球含量测定
2.3.3 体外释放度测定方法的建立
2.4 本章小结
3 微流控法制备酮康唑/PLGA缓释微球的研究
3.1 实验试剂和仪器
3.1.1 药品与试剂
3.1.2 仪器
3.2 KCZ/PLGA微球的制备
3.2.1 分散相KCZ-/PLGA溶液的配制
3.2.2 流动相聚乙烯醇水溶液的配制
3.2.3 载酮康唑微球的制备
3.2.4 体外缓释实验
3.3 载药微球制备条件的选择
3.3.1 流动相的选择及浓度的确定
3.3.2 分散相混合液比例的确定
3.4 影响载药微球粒径的因素
3.4.1 两相液体的流速对载药液滴直径的影响
3.4.2 载药量对载药液滴直径的影响
3.5 载药微球的分析
3.5.1 微球的形貌分析
3.5.2 傅立叶变换红外光谱测试分析
3.5.3 热失重分析
3.5.4 X-射线衍射分析
3.5.5 KCZ/PLGA缓释微球体外释放性能分析
3.6 本章小结
4 乳化/溶剂挥发法制备酮康唑/PLGA缓释微球的研究
4.1 实验试剂和仪器
4.1.1 药品与试剂
4.1.2 仪器
4.2 KCZ/PLGA缓释微球的制备和测试
4.2.1 缓释微球的制备
4.2.2 缓释微球的测定
4.3 缓释微球制备工艺对微球的影响
4.3.1 聚合物PLGA的浓度对微球形貌的影响
4.3.2 乳化速度对微球的影响
4.3.3 水相PVA的浓度对微球包封率的影响
4.3.4 水相和油相体积比对微球粒径的影响
4.4 KCZ/PLGA缓释微球体外释放性能分析
4.4.1 微球粒径对体外释放的影响
4.4.2 PLGA分子量对微球体外释放的影响
4.4.3 PLGA组成比例对微球体外释放的影响
4.4.4 释放液pH值对微球体外释放的影响
4.5 本章小结
5 静电纺丝法制备酮康唑/PLGA缓释纤维的研究
5.1 实验材料与仪器设备
5.1.1 实验材料
5.1.2 仪器设备
5.2 纤维的制备
5.2.1 PLGA纺丝液的配制
5.2.2 载药PLGA纺丝液的配制
5.2.3 PLGA纤维的制备
5.2.4 KCZ/PLGA超细纤维的制备
5.2.5 磷酸盐缓冲溶液的配制
5.2.6 体外缓释实验
5.3 PLGA静电纺丝条件的研究
5.3.1 纺丝液浓度对PLGA超细纤维的影响
5.3.2 电压对PLGA超细纤维的影响
5.3.3 极距对PLGA超细纤维的影响
5.3.4 药物含量对PLGA超细纤维的影响
5.4 KCZ/PLGA纤维膜性能分析
5.4.1 红外光谱分析
5.4.2 X射线衍射分析
5.4.3 热重分析
5.4.4 KCZ/PLGA超细纤维体外释放性能分析
5.5 本章小结
6 酮康唑/PLGA缓释微球的体内释放
6.1 仪器与试药
6.1.1 仪器
6.1.2 试药
6.2 体内分析方法的建立
6.2.1 溶液的配制
6.2.2 液相色谱条件
6.2.3 血浆样品的处理
6.2.4 分离度和专属性
6.2.5 血桨标准曲线的制备
6.2.6 方法学验证
6.3 酮康唑微球小鼠体内药动学研究
6.3.1 实验动物
6.3.2 给药方案及样品采集
6.3.3 采样方法和药物浓度测定
6.3.4 实验结果
6.3.5 讨论
6.4 本章小结
结论
参考文献
攻读学位期间发表的学术论文
致谢
个人简历
【参考文献】：
期刊论文
[1]复方酮康唑软膏治疗真菌性外耳道炎疗效观察[J]. 袁艳. 上海医药. 2012(03)
[2]抗真菌药物研究进展[J]. 庞春红. 现代实用医学. 2011(12)
[3]酮康唑的药理学研究进展[J]. 陈露华,钟月葵. 基层医学论坛. 2011(34)
[4]HPLC法测定复方酮康唑软膏中酮康唑含量的不确定度评定[J]. 叶杰胜,孙莉. 安徽医药. 2011(10)
[5]保妇康栓联合酮康唑治疗阴道念珠菌性阴道炎47例[J]. 杨桂芳. 中国药业. 2011(18)
[6]多壁碳纳米管调控聚乳酸-乙醇酸共聚物超细纤维的结构与性能[J]. 肖红伟,李妮,谢军军,熊杰. 纺织学报. 2011(08)
[7]复方酮康唑霜的制备与临床应用[J]. 杜伟奇,施秀芳. 中国实用医药. 2010(31)
[8]超声波加复方酮康唑霜导入治疗痤疮64例[J]. 姜晓宏. 中国中医药现代远程教育. 2010(04)
[9]微流控技术制备功能材料的研究进展[J]. 骆广生,兰文杰,李少伟,徐建鸿,吕阳成. 石油化工. 2010(01)
[10]乳酸-乙醇酸共聚物载药复合纤维制备及其释药行为研究[J]. 龙新云,蔡晴,杨小平,邓旭亮,唐劲天,隋刚. 中国生物医学工程学报. 2009(06)
博士论文
[1]醋酸纤维素基超细复合纤维的制备与研究[D]. 赵冬梅.东北林业大学 2012
硕士论文
[1]载pBMP-2/PEI的PLGA/HA纳米纤维支架促进骨再生的研究[D]. 袁安亮.吉林大学 2012
[2]PLGA载药纤维的制备及释药行为的研究[D]. 王兢.北京化工大学 2011
[3]肝素化PLGA超细纤维膜及电纺血管组织工程支架研究[D]. 何明宇.天津大学 2007
本文编号：3150125
【文章来源】：东北林业大学黑龙江省 211工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：105 页
【学位级别】：博士
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摘要
Abstract
1 绪论
1.1 引言
1.1.1 酮康唑简介
1.1.2 药物缓释的机理及优点
1.2 药物缓释材料
1.2.1 胶原
1.2.2 聚氨酯
1.2.3 聚酸酐
1.2.4 壳聚糖
1.2.5 聚乳酸（PLA）
1.2.6 聚乳酸和羟基乙酸的共聚物（PLGA）
1.3 PLGA微球的制备及应用进展
1.3.1 PLGA微球的制备
1.3.2 PLGA微球的应用
1.4 静电纺丝技术
1.4.1 静电纺丝技术的优势
1.4.2 静电纺丝装置
1.4.3 静电纺丝原理
1.4.4 静电纺丝纳米纤维的应用
1.5 PLGA的静电纺丝及其应用
1.5.1 纯PLGA的静电纺丝
1.5.2 PLGA复合材料的静电纺丝
1.6 选题的目的和意义
2 酮康唑/PLGA缓释材料测定方法学研究
2.1 仪器与试剂
2.2 方法与结果
2.2.1 缓释微球中酮康唑含量的测定方法建立
2.2.2 缓释微球包封率与载药量的测定
2.2.3 缓释材料体外释放度的测定
2.3 讨论
2.3.1 流动相的选择
2.3.2 酮康唑缓释微球含量测定
2.3.3 体外释放度测定方法的建立
2.4 本章小结
3 微流控法制备酮康唑/PLGA缓释微球的研究
3.1 实验试剂和仪器
3.1.1 药品与试剂
3.1.2 仪器
3.2 KCZ/PLGA微球的制备
3.2.1 分散相KCZ-/PLGA溶液的配制
3.2.2 流动相聚乙烯醇水溶液的配制
3.2.3 载酮康唑微球的制备
3.2.4 体外缓释实验
3.3 载药微球制备条件的选择
3.3.1 流动相的选择及浓度的确定
3.3.2 分散相混合液比例的确定
3.4 影响载药微球粒径的因素
3.4.1 两相液体的流速对载药液滴直径的影响
3.4.2 载药量对载药液滴直径的影响
3.5 载药微球的分析
3.5.1 微球的形貌分析
3.5.2 傅立叶变换红外光谱测试分析
3.5.3 热失重分析
3.5.4 X-射线衍射分析
3.5.5 KCZ/PLGA缓释微球体外释放性能分析
3.6 本章小结
4 乳化/溶剂挥发法制备酮康唑/PLGA缓释微球的研究
4.1 实验试剂和仪器
4.1.1 药品与试剂
4.1.2 仪器
4.2 KCZ/PLGA缓释微球的制备和测试
4.2.1 缓释微球的制备
4.2.2 缓释微球的测定
4.3 缓释微球制备工艺对微球的影响
4.3.1 聚合物PLGA的浓度对微球形貌的影响
4.3.2 乳化速度对微球的影响
4.3.3 水相PVA的浓度对微球包封率的影响
4.3.4 水相和油相体积比对微球粒径的影响
4.4 KCZ/PLGA缓释微球体外释放性能分析
4.4.1 微球粒径对体外释放的影响
4.4.2 PLGA分子量对微球体外释放的影响
4.4.3 PLGA组成比例对微球体外释放的影响
4.4.4 释放液pH值对微球体外释放的影响
4.5 本章小结
5 静电纺丝法制备酮康唑/PLGA缓释纤维的研究
5.1 实验材料与仪器设备
5.1.1 实验材料
5.1.2 仪器设备
5.2 纤维的制备
5.2.1 PLGA纺丝液的配制
5.2.2 载药PLGA纺丝液的配制
5.2.3 PLGA纤维的制备
5.2.4 KCZ/PLGA超细纤维的制备
5.2.5 磷酸盐缓冲溶液的配制
5.2.6 体外缓释实验
5.3 PLGA静电纺丝条件的研究
5.3.1 纺丝液浓度对PLGA超细纤维的影响
5.3.2 电压对PLGA超细纤维的影响
5.3.3 极距对PLGA超细纤维的影响
5.3.4 药物含量对PLGA超细纤维的影响
5.4 KCZ/PLGA纤维膜性能分析
5.4.1 红外光谱分析
5.4.2 X射线衍射分析
5.4.3 热重分析
5.4.4 KCZ/PLGA超细纤维体外释放性能分析
5.5 本章小结
6 酮康唑/PLGA缓释微球的体内释放
6.1 仪器与试药
6.1.1 仪器
6.1.2 试药
6.2 体内分析方法的建立
6.2.1 溶液的配制
6.2.2 液相色谱条件
6.2.3 血浆样品的处理
6.2.4 分离度和专属性
6.2.5 血桨标准曲线的制备
6.2.6 方法学验证
6.3 酮康唑微球小鼠体内药动学研究
6.3.1 实验动物
6.3.2 给药方案及样品采集
6.3.3 采样方法和药物浓度测定
6.3.4 实验结果
6.3.5 讨论
6.4 本章小结
结论
参考文献
攻读学位期间发表的学术论文
致谢
个人简历
【参考文献】：
期刊论文
[1]复方酮康唑软膏治疗真菌性外耳道炎疗效观察[J]. 袁艳. 上海医药. 2012(03)
[2]抗真菌药物研究进展[J]. 庞春红. 现代实用医学. 2011(12)
[3]酮康唑的药理学研究进展[J]. 陈露华,钟月葵. 基层医学论坛. 2011(34)
[4]HPLC法测定复方酮康唑软膏中酮康唑含量的不确定度评定[J]. 叶杰胜,孙莉. 安徽医药. 2011(10)
[5]保妇康栓联合酮康唑治疗阴道念珠菌性阴道炎47例[J]. 杨桂芳. 中国药业. 2011(18)
[6]多壁碳纳米管调控聚乳酸-乙醇酸共聚物超细纤维的结构与性能[J]. 肖红伟,李妮,谢军军,熊杰. 纺织学报. 2011(08)
[7]复方酮康唑霜的制备与临床应用[J]. 杜伟奇,施秀芳. 中国实用医药. 2010(31)
[8]超声波加复方酮康唑霜导入治疗痤疮64例[J]. 姜晓宏. 中国中医药现代远程教育. 2010(04)
[9]微流控技术制备功能材料的研究进展[J]. 骆广生,兰文杰,李少伟,徐建鸿,吕阳成. 石油化工. 2010(01)
[10]乳酸-乙醇酸共聚物载药复合纤维制备及其释药行为研究[J]. 龙新云,蔡晴,杨小平,邓旭亮,唐劲天,隋刚. 中国生物医学工程学报. 2009(06)
博士论文
[1]醋酸纤维素基超细复合纤维的制备与研究[D]. 赵冬梅.东北林业大学 2012
硕士论文
[1]载pBMP-2/PEI的PLGA/HA纳米纤维支架促进骨再生的研究[D]. 袁安亮.吉林大学 2012
[2]PLGA载药纤维的制备及释药行为的研究[D]. 王兢.北京化工大学 2011
[3]肝素化PLGA超细纤维膜及电纺血管组织工程支架研究[D]. 何明宇.天津大学 2007
本文编号：3150125
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