三氧化二砷促血管内皮化和抑制支架内再狭窄的生物学机制
发布时间：2021-11-20 22:58
心血管疾病是当前全球发病率和死亡率最高的一类疾病。目前,药物洗脱支架（drug eluting stent,DES）作为治疗狭窄性心血管疾病的主要手段,可大大降低支架内再狭窄的发生。然而,DES所携带的药物（雷帕霉素、紫杉醇等）在发挥上述功能的同时也在一定程度上抑制支架植入损伤部位的再内皮化,从而造成支架内血栓及晚期血栓等灾难性后果。DES引发血栓形成涉及多种机制,其中最重要的原因就是血管内皮化延迟。因此,研发“内皮友好型”的DES—抑制支架内再狭窄的同时促进血管内皮修复—将成为解决该问题的有效策略之一。我国企业和研究团队自主研发了一种新型药物洗脱支架—三氧化二砷药物洗脱支架（arsenic trioxide-eluting stents,AES）。临床评估显示:该型支架兼具显著抑制支架内再狭窄与有效降低晚期血栓形成的功能,但其作用机制尚未明确。因支架内晚期血栓形成在很大程度上与内皮的修复水平相关,暗示AES很可能具有促进支架植入处血管再内皮化的作用。由此,我们提出“三氧化二砷（arsenic trioxide,ATO）或许是一种内皮友好型的抗再狭窄药物”。为了验证该论点,我们主要开展...
【文章来源】：重庆大学重庆市 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：134 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
血管新生中的代谢过程
图 1.2 平滑肌细胞中 Hippo 通路调控图。外界刺激如机械应力、胞外基质硬度和 TP 受体等通过调节 Rho GTP 酶的活性或肌动蛋白细胞骨架的重塑来调节 YAP/TAZ 的核定位。YAP/TA能够调节平滑肌细胞的增殖、表型、迁移和凋亡等相关基因表达[153]。Fig. 1.2 Regulation of the Hippo pathway in smooth muscle cells. Several stimuli, such amechanical stress, ECM stiffness and TP receptors regulate the nuclear translocation of YAP/TAZ bmodulating the activity of Rho GTPases or remodelling the actin cytoskeleton. The target genes oproliferation, phenotypic modulation, migration and apoptosis in smooth muscle cells are regulatebyYAP/TAZ.1.2.4 三氧化二砷的医药价值及治病机理三氧化二砷（arsenic trioxide,ATO）俗称砒霜，白色霜状粉末，微溶于水、易溶于硝酸、热碱液，是一种公认的毒药但同时又有一定的医药价值。早在 2400 多年前，我国就已将 ATO 用于疟疾、溃疡及黑死病等恶性疾病的治疗[155]。我国在1878 年首次有用亚砷酸氢钾治疗白血病的记载，但由于当时人们对砷剂作用机制不了解、治疗效果亦不稳定等原因，有很长一段时间砷剂用于疾病的治疗被废弃[156
图 1.3 三氧化二砷靶向多个细胞通路。在 APL 细胞中，三氧化二砷（As2O3）通过降解融合蛋白 PML-RAR而恢复细胞的分化能力。在肿瘤细胞中，As2O3还有其它作用靶点。As2O3靶向线粒体进而启动凋亡程序。As2O3通过多个靶点（包括 Bcl-2 和 PTPC）靶向线粒体，降低线粒体膜电位（ΔΨm）。进而导致细胞色素 C 的释放，激活 Caspase 级联反应。As2O3也可促使线粒体释放更多的 ROS。As2O3通过抑制抗氧化酶 GPx 的活性进一步提高 ROS 的释放水平。另外，As2O3还能抑制胞质中负责活化 NFκB 的激酶 IKK，从而抑制细胞存活因子 NFκB的活化，使 NF-κB 滞留在细胞质中。缩略语：APAF：apoptotic peptidase activating factor，凋亡肽酶激活因子；GPX：glutathione peroxidase，谷胱甘肽过氧化物酶；IKK：IκB kinase，IκB 激酶；PTPC：permeability transitionpore complex，通透性转换孔复合体；ROS：reactive oxygen species，活性氧[173]。Fig. 1.3. Arsenic trioxide targets multiple cellular pathways. In APL cells, arsenic trioxide (As2O3) restoresdifferentiation by degrading the PML-RAR fusion protein. However, As2O3has additional targets that are present inmultiple cancer cell types. As2O3targets the mitochondria, decreasing the mitochondrial membrane potential (ΔΨm)via multiple specific targets including Bcl-2 and the PTPC. This change in potential results in the release ofcytochrome C, which activates the caspase cascade. It also results in increased release of ROS from the mitochondria.ROS levels are increased further by As2O
【参考文献】：
期刊论文
[1]大隐静脉源性血管平滑肌细胞表型转化的研究进展[J]. 严力,褚海波. 中国普通外科杂志. 2018(06)
[2]血管平滑肌细胞表型对动脉硬化类疾病的影响[J]. 程大艳,吴美平. 现代中西医结合杂志. 2018(13)
[3]《中国心血管病报告2017》概要[J]. 陈伟伟,高润霖,刘力生,朱曼璐,王文,王拥军,吴兆苏,李惠君,顾东风,杨跃进,郑哲,蒋立新,胡盛寿. 中国循环杂志. 2018(01)
[4]血管支架用可降解金属研究进展[J]. 郑玉峰,杨宏韬. 金属学报. 2017(10)
[5]佐他莫司药物洗脱支架与西罗莫司药物洗脱支架治疗冠心病有效性与安全性的meta分析[J]. 董士佳,夏豪. 临床误诊误治. 2017(08)
[6]Hippo-YAP信号通路与多种疾病的研究进展[J]. 李楠,沙丽. 中国继续医学教育. 2016(20)
[7]浅谈国产血管支架的发展历程[J]. 张曌彤,李若松,胡亚娟,张继霞,左雪莲,唐晓英. 中国医疗设备. 2016(06)
[8]三氧化二砷和青蒿素抗肿瘤的机制研究进展[J]. 岳庆喜,虞红,何婷,于海清. 药学学报. 2016(02)
[9]靶向内皮细胞糖酵解限速酶PFKFB3的抗肿瘤血管生成研究进展[J]. 刘飞飞,刘静,吴谓,刘颖,罗瑛,张继虹. 肿瘤. 2016(01)
[10]经皮冠状动脉介入治疗发展历程[J]. 高润霖. 中国医学前沿杂志(电子版). 2015(01)
博士论文
[1]跨膜转录因子Nrf1翻译后修饰加工致使多种亚型产生的分子机制[D]. 向远彩.重庆大学 2017
[2]Src通过磷酸化Lats1抑制Hippo信号通路的机制与功能研究[D]. 司渊.浙江大学 2017
[3]抑制有氧糖酵解逆转白血病K562/ADM多药耐药细胞的耐药性[D]. 张雪燕.兰州大学 2017
[4]活性氧在鼠血管增龄性变化中的作用及脱氢表雄酮的干预研究[D]. 阮云军.第一军医大学 2007
硕士论文
[1]双面药物涂层支架的制备及表征[D]. 王晶晶.重庆大学 2016
[2]洗脱支架的药物释放及径向支撑力研究[D]. 李沅.天津大学 2014
本文编号：3508250
【文章来源】：重庆大学重庆市 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：134 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
血管新生中的代谢过程
图 1.2 平滑肌细胞中 Hippo 通路调控图。外界刺激如机械应力、胞外基质硬度和 TP 受体等通过调节 Rho GTP 酶的活性或肌动蛋白细胞骨架的重塑来调节 YAP/TAZ 的核定位。YAP/TA能够调节平滑肌细胞的增殖、表型、迁移和凋亡等相关基因表达[153]。Fig. 1.2 Regulation of the Hippo pathway in smooth muscle cells. Several stimuli, such amechanical stress, ECM stiffness and TP receptors regulate the nuclear translocation of YAP/TAZ bmodulating the activity of Rho GTPases or remodelling the actin cytoskeleton. The target genes oproliferation, phenotypic modulation, migration and apoptosis in smooth muscle cells are regulatebyYAP/TAZ.1.2.4 三氧化二砷的医药价值及治病机理三氧化二砷（arsenic trioxide,ATO）俗称砒霜，白色霜状粉末，微溶于水、易溶于硝酸、热碱液，是一种公认的毒药但同时又有一定的医药价值。早在 2400 多年前，我国就已将 ATO 用于疟疾、溃疡及黑死病等恶性疾病的治疗[155]。我国在1878 年首次有用亚砷酸氢钾治疗白血病的记载，但由于当时人们对砷剂作用机制不了解、治疗效果亦不稳定等原因，有很长一段时间砷剂用于疾病的治疗被废弃[156
图 1.3 三氧化二砷靶向多个细胞通路。在 APL 细胞中，三氧化二砷（As2O3）通过降解融合蛋白 PML-RAR而恢复细胞的分化能力。在肿瘤细胞中，As2O3还有其它作用靶点。As2O3靶向线粒体进而启动凋亡程序。As2O3通过多个靶点（包括 Bcl-2 和 PTPC）靶向线粒体，降低线粒体膜电位（ΔΨm）。进而导致细胞色素 C 的释放，激活 Caspase 级联反应。As2O3也可促使线粒体释放更多的 ROS。As2O3通过抑制抗氧化酶 GPx 的活性进一步提高 ROS 的释放水平。另外，As2O3还能抑制胞质中负责活化 NFκB 的激酶 IKK，从而抑制细胞存活因子 NFκB的活化，使 NF-κB 滞留在细胞质中。缩略语：APAF：apoptotic peptidase activating factor，凋亡肽酶激活因子；GPX：glutathione peroxidase，谷胱甘肽过氧化物酶；IKK：IκB kinase，IκB 激酶；PTPC：permeability transitionpore complex，通透性转换孔复合体；ROS：reactive oxygen species，活性氧[173]。Fig. 1.3. Arsenic trioxide targets multiple cellular pathways. In APL cells, arsenic trioxide (As2O3) restoresdifferentiation by degrading the PML-RAR fusion protein. However, As2O3has additional targets that are present inmultiple cancer cell types. As2O3targets the mitochondria, decreasing the mitochondrial membrane potential (ΔΨm)via multiple specific targets including Bcl-2 and the PTPC. This change in potential results in the release ofcytochrome C, which activates the caspase cascade. It also results in increased release of ROS from the mitochondria.ROS levels are increased further by As2O
【参考文献】：
期刊论文
[1]大隐静脉源性血管平滑肌细胞表型转化的研究进展[J]. 严力,褚海波. 中国普通外科杂志. 2018(06)
[2]血管平滑肌细胞表型对动脉硬化类疾病的影响[J]. 程大艳,吴美平. 现代中西医结合杂志. 2018(13)
[3]《中国心血管病报告2017》概要[J]. 陈伟伟,高润霖,刘力生,朱曼璐,王文,王拥军,吴兆苏,李惠君,顾东风,杨跃进,郑哲,蒋立新,胡盛寿. 中国循环杂志. 2018(01)
[4]血管支架用可降解金属研究进展[J]. 郑玉峰,杨宏韬. 金属学报. 2017(10)
[5]佐他莫司药物洗脱支架与西罗莫司药物洗脱支架治疗冠心病有效性与安全性的meta分析[J]. 董士佳,夏豪. 临床误诊误治. 2017(08)
[6]Hippo-YAP信号通路与多种疾病的研究进展[J]. 李楠,沙丽. 中国继续医学教育. 2016(20)
[7]浅谈国产血管支架的发展历程[J]. 张曌彤,李若松,胡亚娟,张继霞,左雪莲,唐晓英. 中国医疗设备. 2016(06)
[8]三氧化二砷和青蒿素抗肿瘤的机制研究进展[J]. 岳庆喜,虞红,何婷,于海清. 药学学报. 2016(02)
[9]靶向内皮细胞糖酵解限速酶PFKFB3的抗肿瘤血管生成研究进展[J]. 刘飞飞,刘静,吴谓,刘颖,罗瑛,张继虹. 肿瘤. 2016(01)
[10]经皮冠状动脉介入治疗发展历程[J]. 高润霖. 中国医学前沿杂志(电子版). 2015(01)
博士论文
[1]跨膜转录因子Nrf1翻译后修饰加工致使多种亚型产生的分子机制[D]. 向远彩.重庆大学 2017
[2]Src通过磷酸化Lats1抑制Hippo信号通路的机制与功能研究[D]. 司渊.浙江大学 2017
[3]抑制有氧糖酵解逆转白血病K562/ADM多药耐药细胞的耐药性[D]. 张雪燕.兰州大学 2017
[4]活性氧在鼠血管增龄性变化中的作用及脱氢表雄酮的干预研究[D]. 阮云军.第一军医大学 2007
硕士论文
[1]双面药物涂层支架的制备及表征[D]. 王晶晶.重庆大学 2016
[2]洗脱支架的药物释放及径向支撑力研究[D]. 李沅.天津大学 2014
本文编号：3508250
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