用于主动靶向肿瘤治疗的具有还原敏感和光交联性复合胶束的研究

发布时间：2017-08-23 16:11

  本文关键词：用于主动靶向肿瘤治疗的具有还原敏感和光交联性复合胶束的研究

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【摘要】：在众多药物传递系统中,具有核壳结构的两亲性嵌段共聚物胶束备受瞩目,其具有提高药物传递效率、增加疏水药物的溶解性和减少药物的毒副作用的优点。但是胶束在注射进入体内后,由于血液大量的稀释以及相互作用使得胶束结构不稳定,导致胶束解体或聚集,过早释放药物并降低了药物的利用率。针对这一问题,我们设计了一种具有主动靶向性的刺激响应交联胶束。首先,我们合成具有光交联性的聚合物6armPEG-PCCL,同时采用实验室其他成员合成的接有苯硼酸靶向基团的还原敏感聚合物PBA-PEG-ss-PCL,通过溶剂挥发法将这两种材料物理混合制备出具有主动靶向性的还原敏感光交联胶束,在波长为365nm的紫外光照射下得到核交联胶束。随后用1HNMR、GPC、DLS及TEM等检测手段对材料及胶束的相关性质进行了考察,发现结果与我们所预期的相符。其次,我们选用阿霉素(DOX)作为模型药物,通过物理包裹的方法制得载药胶束,在模拟人体生理环境的条件下对载药胶束进行了体外药物释放实验,主要研究了交联度大小和二硫键含量对药物释放的影响,最后结果发现DOX@PBA-ss-CLM-20min (1:1,w/w)的药物释放结果最理想,因此在后续实验中我们选用这一组材料作为实验组。随后进行了一系列的体外生物学评价,发现这种复合交联胶束载体具有良好的生物相容性,而载药胶束能被HepG2肿瘤细胞所吞噬并在细胞内高浓度谷胱甘肽(GSH)作用下释放DOX抑制其增殖。最后,通过Balb/c小鼠皮下建立小鼠肝癌细胞H22肿瘤模型,考察较低剂量的药物(2mg/Kg)在小鼠体内的生物分布情况以及体内抗肿瘤效果,并通过组织学染色进一步分析肿瘤细胞的凋亡情况。结果发现DOX@PBA-ss-CLM-20min组的效果最好,具体表现在以下几点：注射这种载药胶束的小鼠,药物在其肿瘤组织中的富集量最多和滞留时间长；小鼠体重无异常现象,肿瘤增殖速度最慢,肿瘤体积变化最小,在21天的时候肿瘤体重最小,肿瘤细胞凋亡最明显。
【关键词】：光交联 还原敏感 纳米载体 主动靶向 癌症治疗
【学位授予单位】：西南交通大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R730.5;R318.08
【目录】：

• 摘要7-8
• Abstract8-12
• 第1章 绪论12-26
• 1.1 引言12
• 1.2 聚合物胶束12-16
• 1.2.1 纳米载体概述12-13
• 1.2.2 聚合物胶束13-14
• 1.2.3 聚合物胶束的交联14-16
• 1.3 聚合物胶束的靶向16-17
• 1.3.1 被动靶向16
• 1.3.2 主动靶向16-17
• 1.4 刺激响应型交联胶束17-24
• 1.4.1 还原敏感型SCMs18-19
• 1.4.2 pH敏感型SCMs19-21
• 1.4.3 重刺激响应型SCMs21-24
• 1.5 课题的提出和研究思路24-26
• 第2章 聚合物材料和其胶束的制备及表征26-41
• 2.1 实验材料27-28
• 2.1.1 实验试剂27
• 2.1.2 实验仪器27-28
• 2.2 6armPEG-PCCL聚合物的合成28-30
• 2.2.1 肉桂酸修饰的己内酯单体(CCL)的合成28-29
• 2.2.2 6armPEG-PCCL聚合物的合成29-30
• 2.3 聚合物材料的表征30
• 2.3.1 核磁共振氢谱(~1H-NMR)30
• 2.3.2 凝胶渗透色谱(GPC)30
• 2.4 复合胶束及其交联胶束的制备30-31
• 2.5 聚合物胶束的表征31-32
• 2.5.1 CMC值的测定31-32
• 2.5.2 复合胶束的粒径和形貌32
• 2.5.3 复合胶束光交联及其稳定性试验32
• 2.5.4 复合胶束还原敏感性32
• 2.6 结果与讨论32-39
• 2.6.1 聚合物材料的表征32-35
• 2.6.2 复合胶束的CMC值表征35-36
• 2.6.3 复合胶束光交联性研究36-38
• 2.6.4 CLMs稳定性评价38-39
• 2.6.5 CLMs的还原敏感性研究39
• 2.7 本章小结39-41
• 第3章 载阿霉素的复合胶束的体外药物释放及其生物学评价41-52
• 3.1 实验材料41-43
• 3.1.1 实验试剂41-42
• 3.1.2 实验仪器42-43
• 3.2 载药复合胶束的制备及其药物释放研究43-44
• 3.2.1 载药复合胶束的制备及其表征43-44
• 3.2.2 载药胶束体外药物释放研究44
• 3.3 体外生物相容性评价44-45
• 3.3.1 空白材料的细胞毒性实验44-45
• 3.3.2 载药胶束的细胞毒性实验45
• 3.4 HepG2细胞对载药胶束的吞噬研究45-46
• 3.4.1 CLSM观察45-46
• 3.4.2 FCM分析46
• 3.5 结果与讨论46-51
• 3.5.1 胶束的载药及其体外药物释放研究46-48
• 3.5.2 体外生物学评价48-50
• 3.5.3 细胞对载药胶束的内在化50-51
• 3.6 本章小结51-52
• 第4章 载阿霉素的还原敏感交联复合胶束的体内生物分布及抗肿瘤研究52-60
• 4.1 实验材料52-53
• 4.1.1 实验试剂52-53
• 4.1.2 实验仪器53
• 4.1.3 实验动物及细胞53
• 4.2 动物实验及其方法53-55
• 4.2.1 小鼠肿瘤模型的建立53-54
• 4.2.2 药物体内生物分布54
• 4.2.3 体内抗肿瘤实验54
• 4.2.4 组织学评价54
• 4.2.5 统计学分析54-55
• 4.3 结果与讨论55-59
• 4.3.1 药物的体内生物分布55-56
• 4.3.2 体内抗肿瘤效果56-58
• 4.3.3 组织学染色分析58-59
• 4.4 本章小结59-60
• 结论60-61
• 致谢61-62
• 参考文献62-69
• 攻读硕士期间发表论文69-70
• 常用缩略词一览表70-71

【参考文献】

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1 栾荣华;阿霉素心脏毒性作用机制的研究进展[J];心血管病学进展;1998年02期

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本文编号：725994