鼻咽癌相关基因单核苷酸多态研究

发布时间：2018-03-25 07:15

本文选题：IL-23R　切入点：遗传易感性　出处：《苏州大学》2012年硕士论文

【摘要】：第一部分IL-23R基因功能性遗传变异与中国人群鼻咽癌易感性相关 IL-23/IL-23R（白细胞介素-23/白细胞介素-23受体）在辅助性T细胞17（T-helper17, Th17）介导的免疫反应中起着关键性的作用。Th17细胞是一种最近发现的炎性反应CD4+效应T细胞亚群，通过分泌高水平的炎性细胞因子IL-17，从而有利于病原体的清除和组织炎症反应。炎症反应被证明在癌症的发病机制中发挥着举足轻重的作用。本研究旨在探讨IL-23R基因遗传多态与鼻咽癌易感性的关系。我们对来自中国东部人群和南部人群的1590例鼻咽癌患者和2316例正常对照进行基因分型，结果发现位于IL-23R基因3’UTR区的一个单核苷酸多态（rs10889677AC）与鼻咽癌发病风险降低显著相关，携带rs10889677CC基因型的个体罹患鼻咽癌的风险较携带rs10889677AA基因型的个体低0.57倍（95%CI=0.43-0.74）。生物化学分析表明，rs10889677A等位基因破坏了miR-let-7f的结合位点，导致IL-23R基因转录活性升高。携带rs10889677CC基因型个体外周血单个核细胞（PBMC）中调节性T（Treg）细胞所占百分比要明显低于携带rs10889677AA基因型的个体。此外，携带rs10889677CC基因型个体的T淋巴细胞经刀豆蛋白A（concanavalinA）刺激后，其增殖能力高于携带rs10889677AA基因型的个体；携带rs10889677CC基因型个体血清中IL-17和IL-10的表达量要明显低于携带rs10889677AA基因型的个体。这些研究结果表明，IL-23R rs10889677AC单核苷酸与鼻咽癌的发生风险显著相关，是决定鼻咽癌个体易感性的重要因素。第二部分NBS1基因功能性多态与鼻咽癌发生风险的关系 NBS1蛋白作为MRN复合物（MRE11/RAD50/NBS1）的组分之一，在细胞应答DNA损伤修复和维持染色体完整性中发挥重要作用。研究发现，在NBS1基因外显子区和3’UTR区分别存在rs1805794GC（E185Q）和rs2735383GC两个单核苷酸多态（single nucleotide polymorphism, SNP）。已有的分子流行病实验提示，这两个多态位点与一些肿瘤的易感性相关，但是与鼻咽癌易感性的相关性研究还未有报道。本研究旨在通过病例组-对照组研究的方法来探讨这两个多态位点与鼻咽癌发生风险的关系。我们使用多聚酶链反应-限制性片段长度多态性（polymerasechain reaction-restriction fragment length polymorphism, PCR-RFLP）的方法，对来自中国东部人群和南部人群的1052例鼻咽癌患者和1168例正常对照进行基因分型。细胞侵袭性实验被用来探讨rs1805794GC多态对于鼻咽癌细胞系侵袭能力的影响。结果发现，，NBS1rs1805794GC位点基因型频率在病例组和对照组中存在明显差异(Ptrend0.0001)，携带rs1805794CC基因型的个体患鼻咽癌的风险较携带rs1805794GG基因型的个体高3.87倍（95%CI，3.01-5.03）。而且进一步数据分析显示，携带rs1805794CC基因型的患者鼻咽癌侵袭和转移的风险较携带rs1805794CC基因型的患者高2.21倍（95%CI，1.48-3.26）。细胞侵袭实验结果显示，鼻咽癌细胞系（CNE-2）在转染含有rs1805794C等位基因的重组质粒后，与转染含有rs1805794G等位基因的重组质粒相比，表现出更强的侵袭和转移能力（P=0.024）。这些研究结果表明，NBS1rs1805794GC多态位点可能是鼻咽癌发生发展中的一个重要遗传修饰成分。
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【学位授予单位】：苏州大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2012
【分类号】：R739.63

【参考文献】