胆汁内外引流术对梗阻性黄疸小鼠肠道FXR及TLR4表达的影响

发布时间：2017-11-01 15:08

  本文关键词：胆汁内外引流术对梗阻性黄疸小鼠肠道FXR及TLR4表达的影响

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【摘要】：研究背景：本研究属于梗阻性黄疸(Obstructive Jaundice, OJ,梗黄)系列研究。我们前期研究发现胆汁内引流术优于外引流术,机制与胆汁酸调节肝脏枯否细胞和肠道免疫系统功能有关。本研究假设：胆汁酸通过调节胆汁酸核受体(法尼酯衍生物X受体,Farnesoid X Receptor, FXR)和病原模式识别受体Toll样受体4(Toll-Like receptor 4, TLR4)在肠黏膜上皮细胞的表达,改善肠黏膜的屏障功能。研究目的：通过小鼠梗黄及胆汁内外引流模型,观察小鼠肠黏膜FXR与TLR4的表达变化并探讨两者之间的相互作用,阐明胆汁内引流术优于外引流术的分子机制。方法：采用成年雄性昆明小鼠60只随机分为四组,即梗黄组(OJ),胆汁外引流组(ED),胆汁内引流组(ID)和假手术组(SH),每组15只。建立小鼠模型：首次手术建立OJ组和SH组,手术后第9天部分OJ组小鼠行内外引流术,建立ID组和ED组。SH、OJ组在首次手术后第9天处死小鼠并采集标本,而ID、ED组在引流术后第9天取标本,心脏取血检测肝功能,取末端回肠组织行HE染色观察肠黏膜组织病理,利用Western blot和实时荧光定量PCR (Quantitative Real-time PCR, qPCR)法检测回肠黏膜FXR与TLR4蛋白及其mRNA的表达。此外,取40只小鼠随机均分为OJ, ED、ID和SH四组,各组中再用FXR激动剂GW4064(n=5)灌胃干预,羧甲基纤维素钠(CMC-Na, n=5)作为对照。结果：小鼠胆道梗阻后,肠黏膜FXR蛋白(0.792±0.034)及其mRNA(0.902±0.072)表达较SH组(分别为0.407±0.072和0.315±0.081)明显升高(OJ vs SH,均P0.001)。肠粘膜TLR4蛋白(0.294±0.065)及其mRNA (0.097 ±0.063)表达较SH组(分别为0.729±0.125和0.546±0.044)明显下降(OJ vs SH,均P0.001)。胆道梗阻解除后,FXR降低,TLR4升高。胆汁外引流术后,相对于OJ组,FXR蛋白(0.675±0.046)表达下降而其mRNA (0.972±0.233)表达升高(ED vs OJ, P=0.001和P=0.519),TLR4蛋白(0.421±0.050)及其mRNA (0.194 ±0.022)表达升高(ED vs OJ,P=0.018和P=0.021)。胆汁内引流术后,FXR蛋白(0.524±0.021)及其mRNA(0.679± 0.010)表达较OJ组明显下降(ID vs OJ,P0.001和P=0.066),但仍高于SH组(ID vs SH, P=0.002和P=0.008),效果好于外引流(ID vs ED, P0.001和P=0.023)。TLR4蛋白(0.524±0.021)及其mRNA(0.397±0.023)表达较OJ组明显上升(ID vs OJ,均P0.001),但仍然低于SH组(ID vs SH,P=0.007和P=0.002),效果好于外引流(ID vs ED,P=0.006和P0.001)。安慰剂灌胃和上述未行灌胃的小鼠的TLR4表达趋势基本一致,而利用FXR激动剂灌胃后,四组小鼠TLR4表达差异消失(P0.05)。结论：小鼠梗黄形成后,肠道FXR升高,TLR1下降,胆汁内引流和外引流均可逆转这些改变,但内引流效果好于外引流。肠道内胆汁酸是引起这些变化的关键。
【关键词】：梗阻性黄疸 胆汁引流 法尼酯衍生物X受体 Toll样受体4
【学位授予单位】：中国人民解放军医学院
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R575
【目录】：

• 缩略词表5-6
• 中文摘要6-8
• 英文摘要8-10
• 前言10-12
• 第一部分 梗阻性黄疸及胆汁内外引流术后小鼠肠黏膜组织胆汁酸受体FXR及病原模式识别受体TLR4表达的变化12-36
• 材料和方法12-23
• 结果23-30
• 讨论30-35
• 第一部分 小结35-36
• 第二部分 FXR激动剂对梗阻性黄疸及胆汁内外引流术后小鼠肠黏膜组织TLR4表达的影响36-45
• 材料和方法36-37
• 结果37-42
• 讨论42-44
• 第二部分 小结44-45
• 结论45-46
• 参考文献46-52
• 综述52-64
• 参考文献58-64
• 发表文章情况64-65
• 致谢65

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本文编号：1127335