非酒精性脂肪性肝病的发病机制及生物标记物研究

发布时间：2017-12-04 14:20

  本文关键词：非酒精性脂肪性肝病的发病机制及生物标记物研究

  更多相关文章： 非酒精性脂肪性肝病 补体C3 Ω-3不饱和脂肪酸 长链非编码RNA

【摘要】：目的与背景：随着全球经济的飞速发展,代谢性疾病,如非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)的患病率日益升高,在普通人群中占20至30%,而在一些代谢紊乱的特殊人群中,如2型糖尿病患者中高达70%。然而,目前对于NAFLD的诊断和治疗手段仍非常局限,对其发病机制的理解也停留在“二次打击”学说。因此,本研究拟从NAFLD研究领域三大热点,Ω-3不饱和脂肪酸、长链非编码RNA以及血清补体C3入手,以期进一步明确NAFLD的发生发展机制,并为其治疗找寻新靶点提供新策略。方法：本研究通过高脂饮食喂养C57小鼠构建NAFLD动物模型,并采用肝脏组织病理学检查及血清甘油三酯测定对建模情况进行评估；用混合游离脂肪酸处理正常人肝细胞株构建NAFLD细胞模型,采用油红O染色进行鉴定。通过油红O染色、流式细胞仪等技术检测不同药物处理对混合游离脂肪酸影响肝细胞以及自噬缺陷细胞的脂质沉积的作用；采用蛋白免疫印迹和实时荧光定量技术检测不同处理后细胞内相关效应蛋白的表达；采用免疫荧光染色和蛋白免疫印迹检测细胞自噬水平。在芯片研究中,通过对NAFLD小鼠模型肝组织RNA进行提取、纯化、杂交及扫描,所用芯片为Agilent小鼠表达谱芯片。为验证芯片数据的可靠性,选取部分lncRNA和mRNA进行实时荧光定量实验验证。在横断面研究中,对研究人群采集基本信息,收集空腹血样本进行血清学检测,肝脏脂变采用超声进行诊断,通过logistic回归分析不同因素与NAFLD发病的相关性。结果：本研究发现NAFLD细胞模型中,随造模时间延长,胞内脂质积累加重,细胞凋亡增多；而药物诱导自噬或Ω-3不饱和脂肪酸处理后,脂变减轻,凋亡减少；相反的,在自噬缺陷细胞或药物处理抑制细胞自噬时,脂变加重,凋亡增多；Ω2-3不饱和脂肪酸能够通过硬脂酰基-辅酶A脱氢酶诱导自噬。在NAFLD小鼠肝脏表达谱芯片分析中发现,266条mRNA及291条lnc RNA表达发生改变；进一步生物信息学分析表明,发生改变等的RNA功能主要集中在“花生四烯酸代谢”、“生物周期”、“亚油酸代谢”、"PPAR信号通路”、“鞘脂类代谢”、“甾体类生物合成”和“色／酪氨酸代谢”等方面。在对中国人群的横断面研究发现,NAFLD患者血清补体C3水平升高,且C3与人群中NAFLD疾病患病率及疾病程度呈正相关；C3浓度与NAFLD的正相关关系独立于年龄、性别、体重指数、腰围、收缩压／舒张压、ALT/AST、γ-谷氨酰转移酶、尿酸及其他代谢组分。结论：Ω-3不饱和脂肪酸、长链非编码RNA以及血清补体C3可能参与NAFLD的发生发展,并为NAFLD的进一步诊治提供新思路。
【学位授予单位】：浙江大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R575

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本文编号：1251295