非病毒性肝病纤维化及免疫学发病机制研究

发布时间：2017-12-07 03:17

  本文关键词：非病毒性肝病纤维化及免疫学发病机制研究

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【摘要】：背景:随着自身抗体检测手段的普及以及生活水平的提高,自身免疫性肝病(AILD)和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)等慢性非病毒性肝病的发病率逐渐提高,已经成为威胁人类健康的主要肝脏疾病之一。第一部分胶原三螺旋重复蛋白1(Cthrc1)减轻小鼠胆汁淤积性肝纤维化目的:研究Cthrc1在胆汁淤积性肝纤维化中的作用及机制。方法:建立胆汁淤积性肝纤维化动物模型,通过腺病毒载体调控Cthrc1;培养肝星状细胞,行染色质免疫沉淀、PCR、Western Blot、激光共聚焦、免疫共沉淀等技术研究Cthrc1影响肝星状细胞功能的机制。结果:胆汁淤积性肝病中Cthrc1表达增高;Cthrc1通过促进p-Smad3经蛋白酶体途径降解,抑制纤维化相关基因合成,从而抑制胆汁淤积性肝纤维化。结论:Cthrc1通过抑制TGF-β/Smad信号通路参与肝纤维化的发生发展。第二部分RANKL/RANK/OPG信号通路参与原发性胆汁性肝硬化的发生发展目的:研究RANKL/RANK/OPG信号通路在PBC发病中的作用。方法:免疫组化及激光共聚焦明确RANKL/RANK/OPG信号通路的表达。结果:PBC中,RANKL/RANK/OPG表达增高,且主要表达于免疫细胞,并与疾病严重程度密切相关。结论:PBC中,RANKL/RANK/OPG信号通路活化,通过影响肝内免疫功能参与其发病。第三部分自身免疫性肝病中细胞穿入种类及意义的研究目的:研究自身免疫性肝病(AILD)中细胞穿入种类及意义。方法:通过HE染色及激光共聚焦,比较AIH、PBC患者中发生穿入的种类及相关性。结果:淋巴细胞穿入肝细胞多见于AIH,与疾病严重程度相关;PBC中淋巴细胞穿入胆管更常见,与疾病分期呈正相关;CD8+T淋巴细胞是发生穿入的主要细胞。结论:穿入现象参与AILD的发病机制。第四部分抑制富半胱氨酸蛋白61(CCN1)减轻饮食诱导的小鼠NAFLD目的:研究CCN1在NAFLD中作用。方法:ELISA、免疫组化、PCR,Western Blot检测NAFLD患者及动物模型中CCN1表达水平;腺病毒载体调控CCN1基因表达,研究对NAFLD的影响。结果:NAFLD中,CCN1表达增高;CCN1通过促进细胞凋亡、脂肪变以及肝内炎症细胞浸润等几方面参与NAFLD的发生发展。结论:CCN1参与NAFLD的发生发展,有望成为NAFLD治疗的新靶点。
【学位授予单位】：上海交通大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R575.2

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本文编号：1260953