谷丙转氨酶持续正常及持续或间断升高的慢性乙型肝炎患者肝脏硬度的无创评估

发布时间：2018-02-05 23:00

本文关键词： 乙型肝炎瞬时弹性扫描肝脏硬度值 ALT持续正常 ALT持续或间断升高　出处：《南方医科大学》2014年硕士论文　论文类型：学位论文

【摘要】：研究背景 1.慢性乙型肝炎患者的疾病负担据世界卫生组织(WHO)报道,全球约20亿人曾感染过乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV),其中4亿人为慢性HBV感染者。慢性HBV感染可以持续几十年,带来的后果从无症状的携带状态到发展为肝硬化、原发性肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)。在亚太地区,由于HBV慢性感染引起的肝硬化最终致死的人数超过每年20万,由于HCC致死的更高达每年30万。目前为止医学上尚无根治乙肝的方法,然而,经过大量循证医学证明,抗病毒治疗是目前治疗慢性乙型病毒性肝炎(chronic hepatitis B, CHB)最有效的方法。通过抗病毒治疗,最大限度的长期抑制HBV,可延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其它肝病相关并发症的发生。欧美及亚太地区的慢性乙型肝炎病毒防治指南均指出,对HBV DNA≥2000～20,000IU/mL、谷丙转氨酶(alanine aminotransferase, ALT)异常或大于2倍最高正常上限(upper limit of normal, ULN)的慢性乙型肝炎患者,或者肝活检表明具有显著性肝纤维化的患者,应开始启动抗病毒治疗；对非活动性HBV携带者应长期随访观察。 2. ALT2×ULN的CHB患者监测肝纤维化情况的必要性鉴于慢性HBV感染者疾病谱的多样性,慢性HBV感染的自然史是一个动态变化的过程,HBV感染的各阶段也并非序贯发生,对就诊时ALT正常或轻度升高的慢性HBV感染者疾病状态的判断,主要依赖于既往化验结果等病史资料。综述分析表明,对患者进行6-12个月以上观察,3次以上ALT持续正常(persistently normal ALT, PNALT)的HBeAg阴性慢性HBV感染者,肝活检提示轻度以上肝脏炎症活动的比例占10%,中度以上肝纤维化的比例为8%,而在HBV DNA≤20,000IU/ml的患者当中,相应的比例更低(分别为3%和5%)。国外有研究表明,符合严格定义PNALT (对患者进行12个月以上的随访观察,每次随访间隔2月以上,连续3次以上ALT水平均正常)的HBeAg阴性慢性HBV感染者,经组织学证实有显著肝脏疾病的比例非常低,考虑为非活动性HBV携带者,无需进行肝活检或立即启动抗乙肝病毒治疗,可继续长期随访观察。然而,国内学者对252例符合严格定义PNALT患者进行肝活检,结果显示,25.4%患者具有显著肝炎活动或肝纤维化,8.4%患者已形成肝硬化。国外类似研究也提示,对ALT持续正常或轻度升高的慢性HBV感染者,在肝活检不可得时,可能会漏诊40.2%-65.5%HBeAg阳性以及13.8%-63.9%HBeAg阴性达到显著性肝纤维化需要抗病毒治疗者。故对真正的非活动性HBV携带者的诊断,需经过更长期的随访确认。因此,欧美及亚太地区的管理指南建议,对于ALT正常或轻度升高者,若肝组织活检提示中度以上肝组织炎症坏死或纤维化,应开始抗病毒治疗；对年龄40岁以上的慢性HBV感染者,尤其ALT处于正常高值或ALT持续或间断升高(persistently or intermittently elevated ALT, PIEALT)者,建议行肝组织学检查以及早发现肝脏病变并开始抗病毒治疗改善预后。 3. FibroScan(?)监测肝纤维化的优势然而,经皮穿刺肝组织学检查的有创性本质、取样误差及观察者间误差等,限制了肝活检作为普查手段随诊应用。目前肝纤维化血清指标的各种组合、影像学检查如肝脏弹性硬度等无创诊断方法正被广泛研究。采用FibroScan(?)测量的肝脏硬度(liver stiffness measurement, LSM)与肝纤维化程度有良好相关性,LSM作为肝纤维化诊断的替代手段已得到广泛验证及应用。尽管ALT是FibroScan(?)测量准确度的一个重要影响因素,可是既往大量的研究也表明,在ALT2×ULN时,FibroScan(?)诊断准确度受ALT影响较小,其评估肝脏纤维化程度时诊断效能高,可以使58%～80%的患者免于肝穿。根据既往已有的研究结果,对于ALT2×ULN的慢乙肝人群,诊断以及排除进展期肝纤维化的标准分别是LSM≥10.6kPa和LSM7.4kPa。 4.未解决的医学问题合适地启动治疗时机对慢乙肝患者的抗病毒治疗来说十分重要,对未行肝活检的病人来说,主要以ALT2×ULN作为启动抗病毒治疗的指征。然而,随着近期国际上有关针对ALT最高正常上限的调整建议(男性30IU/L,女性19IU/L),单纯运用传统定义的ALT2×ULN来决定是否需要启动抗病毒治疗仍显不足,ALT水平也不能完全反应肝脏纤维化的程度。LSM能否辅助区分慢性乙型肝炎患者与非活动性HBV携带者尚有待验证。在ALT正常或轻度升高的HBV感染者中进行LSM检测,可较大程度避免ALT及胆红素水平对LSM的影响,这部分患者LSM分布特征尚未有详细描述报道,而且在传统定义下ALT2×ULN的CHB患者可能已经存在进展性肝纤维化或者正在向进展性肝纤维化发展。我们的研究目的是运用无创的FibroScan(?)评估该人群的肝脏纤维化程度以及一些相关的影响因素。研究目的 1.描述ALT持续正常及持续或间断升高的慢性乙型肝炎患者LSM的范围、特征； 2.评估与ALT持续正常及持续或间断升高的慢性乙型肝炎患者的LSM相关的因素； 3.描述PNALT与PIEALT人群的性别组成、年龄、体质指数、血清HBV DNA含量、HBeAg状态等临床特征。研究方法 1.样本来源病例均来自于南方医科大学南方医院感染内科门诊2012年9月～2013年4月期间就诊的慢性乙型肝炎患者。符合以下入选标准的患者将入组研究：(1)HBsAg阳性超过6个月；(2)参加本观察研究前1周内检测表明ALT≤2xULN;(3)未接受抗乙肝病毒治疗或既往接受抗病毒治疗已停药至少1年。排除标准：(1)合并HCV、HDV、HIV感染；(2)过去1年检测ALT少于3次；(3)有肝功能失代偿或肝细胞癌病史；(4)妊娠妇女或其他因素不适宜行肝脏硬度检测者。 2.数据收集符合条件受试者将在入组时接受关于其病史的调查问卷,同时收集以下数据：既往1年或以上的以及本研究前1周内的ALT水平,AST水平,乙型肝炎病毒表面抗原(hepatitis B surface antigen, HBsAg)定量/定性,乙型肝炎病毒e抗原(hepatitis B e antigen, HBeAg)定量/定性、血清乙肝病毒DNA (HBV DNA)定量；若有血小板计数、空腹血糖、高/低密度脂蛋白、甘油三酯等资料亦一并收集。进行常规体检,记录身高、体重、腰围、血压。 3.谷丙转氨酶(ALT)持续正常及持续或间断升高的定义根据可获得的临床资料,对ALT水平的描述主要分为以下三组：组1：ALT持续正常(PNALT),在最近1年以上的随访内≥3次,每次间隔2个月以上,ALT水平均正常,且入组时ALT仍为正常者；ALT持续或间断升高(PIEALT)根据ALT波动水平进一步分为两个亚组,组2：ALT持续或间断轻度升高,在最近1年以上的随访内≥3次,每次间隔2个月以上,ALT水平至少有1次升高,但小于2xULN；组3：ALT持续或间断明显升高,在过去1年随访内≥3次,每次间隔2个月以上,ALT水平至少有1次升高至大于2xULN；PIEALT入组时ALT2xULN。 4.LSM的测量 LSM采用FibroScan(?)(ECHOSENS,法国巴黎)测量。具体操作方法参照FibroScan(?)用户手册及相关文献报道,由操作经验500次以上的检测人员进行检测。患者仰卧位,右臂上抬置于头部以充分暴露肋间隙。检测区域为右侧腋前线至腋中线第7、8、9肋间隙,连续多次检测,每位受检者要求至少取得10次成功测量,测量值的四分位间距与测量值中位数的比值(Inter-Quarter Ratio/Median, IQR/M)小于30%,检测成功率大于60%,取中位数作为最终测定结果,结果单位为千帕(kilo Pascal, kPa)。 5.统计学方法所有数据用SPSS13.0软件(version13.0, SPSS Inc., Chicago, IL, USA)分析。正态分布资料以均数±标准差(Mean±standard deviation,x±s),偏态分布资料以中位数(最小值-最大值)(Median(min-max))表示；正态分布资料采用F检验以及t检验进行比较,偏态分布资料用非参数秩和检验进行比较；计数资料以率和构成比表示,用χ2检验进行组间比较。多因素分析：以LSM≥7.4kPa以及LSM≥10.6kPa为应变量(Y：小于=0,大于等于=1)；以下列因素作为多因素分析：男性、年龄40岁、体质指数(body mass index, BMI)≥24kg/m2、腰围、入组时ALT1×ULN、HBeAg状态、HBV DNA≥5log10copies/mL、是否有抗病毒史。取双侧检验,P值0.05为差异有统计学意义。结果 1.受试者入组情况本研究共入组241名受试者。21人(8.7%)由于1年内ALT检测次数未足3次,7人(2.9%)因合并感染HCV以及5人(2.1%)因LSM检测失败而排除。最终208名受试者纳入分析,22.6%(47/208)的受试者LSM≥7.4kPa,6.7%(14/208)受试者LSM≥10.6kPa。 2.根据ALT水平分组受试者的临床特征所有受试者的平均LSM为(6.2±2.9)kPa(均数±标准差)。PIEALT受试者的平均LSM显著高于PNALT受试者(7.2±3.5kPa vs5.6±2.4kPa, P0.001),组2和组3之间(组2,ALT持续或间断轻度升高；组3,ALT持续或间断明显升高)LSM无差别(P=0.492)。PIEALT受试者BMI (23.2±3.5kg/m2vs.21.7±2.8kg/m2, P=0.001)、HBV DNA定量(5.6±2.1loglo拷贝/ml vs.4.6±2.0log10拷贝/ml,P=0.011)显著高于PNALT受试者,在组2和组3之间这两个指标无差异。在PNALT受试者中,LSM≥7.4kPa及LSM≥10.6kPa者分别占14.3%(18/126)和2.4%(3/126)；在PIEALT受试者中,这个比例分别是35.4%(29/82)以及13.4%(11/82),显著高于PNALT组；这个比例在组2和组3之间的差异无统计学意义[18/55(32.7%)vs.11/27(40.7%),P=-0.318]。入组时ALT≥1×ULN的患者LSM7.4kPa比例高于入组时ALT≤1×ULN的患者(37.0%vs.15.6%,P=0.000)。3.根据性别、年龄、BMI分类的LSM情况男性LSM显著高于女性(6.6±2.9kPa vs.5.4±2.9kPa, P=0.000)。年龄高于40岁受试者其LSM亦显著高于年龄小于40岁受试者(7.2±4.0kPa vs.5.9±2.6kPa,P=0.014)。根据中国成年人超重与肥胖指南,我们定义超重为BMI≥24kg/m2, LSM在BMI≥24kg/m2的受试者中有增高的趋势,但未达到统计学意义(P=0.543)。LSM在HBeAg阳性和阴性受试者中没有差别(p0.05)。 4.受试者LSM的影响因素在双变量相关分析中男性、ALT1×ULN、HBeAg阳性与LSM≥7.4kPa具有相关性,相关系数分别为0.2、0.253、0.158；年龄40岁、ALT1xULN、HB V DNA定量≥51oglo拷贝/ml与LSM10.6kPa相关,相关系数分别为0.138、0.258、0.224。在Logistic多元回归分析中,ALT1×ULN(OR=2.632, P=0.037)、男性(OR=5.29,P=0.012)是LSM7.4kPa的独立影响因素；HBV DNA定量大于51oglo拷贝/mL是LSM≥10.6kPa唯一的独立影响因素(OR=13.84,P=0.046)。结论 1.ALT持续正常和ALT持续或间断升高慢乙肝患者的肝脏硬度值为(6.2±2.9)kPa(平均值±标准差)。 2.在ALT持续或间断升高和ALT持续正常的慢乙肝患者中,分别有超过1/3以及约15%的人不能排除进展性肝纤维化(LSM≥7.4kPa)的可能；同时大约14%的ALT持续或间断升高的患者可考虑诊断为进展性肝纤维化(LSM≥10.6kPa)。 3.对于ALT1×ULN、HBV DNA定量大于51oglo拷贝/mL的男性慢乙肝患者,我们建议对其进行密切的随访。
[Abstract]:......
【学位授予单位】：南方医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2014
【分类号】：R512.62

【参考文献】