肠道微生物组在肠出血性大肠杆菌感染中的作用

发布时间：2018-03-29 16:32

  本文选题：肠道微生物组　切入点：肠出血性大肠杆菌　出处：《安徽医科大学》2017年硕士论文

【摘要】：哺乳动物肠道定植有数以万计的微生物,其中大部分是与宿主共同进化的细菌,两者形成了共生关系。这些位于宿主体表及体内的微生物群体被称为微生物组。保护宿主肠道、抵御外源病原菌及内源条件致病菌的定植,是肠道微生物组的主要功能。它们发挥作用是通过与病原菌竞争有限的营养和调控宿主免疫应答等途径实现。正常微生物群落遭到破坏会导致病原菌感染、有害微生物过度增殖及炎症性疾病发生的风险增加。探索微生物组、病原菌及宿主之间的相互作用有助于疾病新机制、肠道感染性疾病预防与治疗新方法的发掘。鉴于此,越来越多的研究者以其为靶点,试图寻找针对肠道疾病的新型治疗方法。目前,粪便移植疗法虽已在肠出血性大肠杆菌(enterohemorrhagic Escherichia coli,EHEC)感染治疗中取得较好效果,但该法存在较多弊端,为了寻找更安全有效的治疗方法,本实验尝试挖掘肠道微生物来源及宿主来源的小分子化合物,以期替代肠道微生物组用于治疗EHEC感染。实验从2个层次展开:首先,筛选与EHEC感染相关的肠道细菌;其次,筛选与EHEC感染相关的肠道代谢物。一、与EHEC感染相关的肠道细菌筛选实验中选取了万古霉素和链霉素对小鼠进行预处理,以检测不同微生物组分对小鼠抗EHEC感染的影响,结果显示前者的死亡率、体重变化、粪便EHEC载量、血清志贺毒素水平等指标与对照组(无抗生素处理)的差异均无统计学意义(P0.05),而后者的死亡率、粪便EHEC载量、血清志贺毒素水平均显著高于对照组(P0.05),表明肠道中万古霉素敏感菌株缺失不会增加小鼠的易感性,而链霉素敏感菌株缺失则会显著增加小鼠易感性。为细化这一结果,提取了小鼠粪便微生物基因组进行16S r DNA测序并注释了其中所含细菌种属。微生物多样性分析表明这2种抗生素处理后,小鼠粪便微生物物种多样性显著降低;在门水平上,对照组与万古霉素处理组样本微生物物种在Deferribacteres、Proteobacteria、Tenericutes的分布有一定交叉,但这2组样本与链霉素处理组样本微生物物种分布几乎无交叉;在种属水平上,万古霉素处理组小鼠粪便微生物中vadin BB60科未培养细菌属、Alloprevotella属细菌、Parasutterella属细菌相对丰度增加,S24-7科未培养细菌属、Bacteroides属细菌相对丰度降低,而链霉素处理组小鼠粪便微生物这5个属细菌的相对丰度变化趋势相反,提示前三者相对丰度增加同时后两者相对丰度降低有利于宿主防御EHEC感染,反之,则有利于EHEC感染宿主。二、与EHEC感染相关的肠道代谢物筛选在确定目标种属后,尝试从代谢组学角度寻找线索:提取对照组、万古霉素处理组、链霉素处理组小鼠的结肠内容物并对其中水溶性小分子化合物进行了定性定量分析,结果发现2个实验组中多种化合物的含量较对照组存在显著差异。其中,链霉素组Galactonate、Urea、Choline、Sucrose的含量较对照组显著增加,Glycine、Uracil、Fucose、Hypoxanthine的含量较对照组显著下降,而万古霉素组这8种化合物的含量与对照组无显著差异;链霉素组与万古霉素组Ethanol的含量均较对照组显著增加,但前者(S/N=4.12,P=0.009)增幅高于后者(V/N=2.32,P=0.012);链霉素组与万古霉素组Acetate、Butyrate、Alanine、Propionate的含量均较对照组显著下降,但前者降幅均高于后者。其他研究者的实验成果[40-50]表明Fucose、Acetate、Butyrate有利于宿主防御EHEC感染,而Propionate在此过程中未发挥重要作用。据此提出:Ethanol、Galactonate、Choline、Urea、Sucrose的含量增加,同时Acetate、Butyrate、Propionate、Alanine、Glycine、Fucose、Uracil、Hypoxanthine的含量降低,导致宿主对EHEC易感性增加。综上,本研究采用EHEC感染BALB/c小鼠模型,通过粪便微生物多样性分析及肠道内容物代谢组分析,初步确定了一些与EHEC感染相关的细菌科属(Alloprevotella、Parasutterella、vadin BB60、S24-7、Bacteroides)及可能发挥重要作用的多种小分子代谢物(Ethanol、Galactonate、Choline、Urea、Sucrose、Acetate、Butyrate、Propionate、Alanine、Glycine、Fucose、Uracil、Hypoxanthine),为肠道微生物抗EHEC感染机制的深入研究提供了线索。
[Abstract]:......
【学位授予单位】：安徽医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R574

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本文编号：1681938