AMPK激活剂AICAR减轻内毒素诱导的急性肝损伤
本文选题：腺苷酸活化蛋白激酶 + AICAR ； 参考：《重庆医科大学》2015年硕士论文
【摘要】：腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase, AMPK)是细胞的能量感受器,在细胞低能量状态下激活,对维持细胞的能量稳态具有重要的意义。近期的一系列研究也证实AMPK在炎症等耗能的生理及病理反应中也具有至关重要的调节效应。本课题组前期研究发现抑制线粒体的能量代谢通路可有效减轻脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)/右旋半乳糖胺(D-galactosamine, D-Gal)诱导的急性肝损伤,为进一步探讨低能量状态相关的AMPK在LPS/D-Gal模型中的可能作用,本实验继续在LPS/D-Gal诱导的急性肝损伤小鼠模型中探讨了AMPK激活剂5-氨基-4-咪唑甲酰胺核苷酸(5-amino-4-imidazolecarboxamide riboside, AICAR)对肝组织损伤的影响并从肝内炎症反应、肝内凝血激活、肝细胞凋亡等方面初步探讨了其机制。实验结果显示：(1)AICAR在100 mg/kg-300 mg/kg内可剂量依赖性降低LPS/D-Gal模型小鼠血浆中转氨酶的水平,这伴随模型小鼠肝组织病理损伤的减轻。(2) AICAR可抑制LPS/D-Gal诱导的肿瘤坏死因子-a (tumor necrosis factor, TNF-α)、一氧化氮(nitrogen monoxide, NO)的产生并降低模型小鼠肝组织中髓过氧化酶(myeloperoxidase, MPO)的水平,AICAR处理也可抑制模型小鼠肝组织中核因子kappa B (nuclear factor kappa B, NF-κB)在细胞核中的聚集。(3)LPS/D-Gal模型小鼠肝组织内组织因子(tissue factor, TF)的表达水平、缺氧诱导因子-1α (hypoxia-inducible factor-1 a, HIF-1α)的蛋白含量、红细胞生成素(erythropoietin, EPO)的mRNA水平及乳酸(lacticacid, LA)含量明显增加；AICAR处理后模型小鼠肝组织内TF、HIF-1α、EPO及LA水平的上升明显受抑。(4)AICAR处理也可减少模型小鼠肝组织内TUNEL阳性细胞数目、降低激活型caspase-3蛋白水平、抑制caspase-3,-8,-9活性、下调促凋亡因子Bax的表达及Bax与抗凋亡因子Bcl-2的比值(Bax/Bcl-2)。以上结果表明：AMPK激活剂AICAR可减轻LPS/D-Gal诱导的急性肝组织损伤,其机制可能与AICAR的抗炎、抗凝及抗凋亡效应有关。这些实验数据初步提示AMPK可能在LPS/D-Gal诱导的急性肝损伤中发挥一定保护效应,AMPK可望成为炎症相关性肝病药物干预的新靶点。
[Abstract]:Adenylate activated protein kinase AMP-activated protein kinase (AMPK) is the energy receptor of cells, which is activated in low energy state, and has important significance in maintaining the energy homeostasis of cells.A number of recent studies have also confirmed that AMPK also plays an important regulatory role in the physiological and pathological responses to energy dissipation such as inflammation.Our previous study found that inhibition of mitochondrial energy metabolism pathway can effectively reduce acute liver injury induced by lipopolysaccharide / D-galactosamine- (D-Galactosine) -induced by lipopolysaccharide / D-galactosamine. in order to further explore the possible role of low-energy state related AMPK in LPS/D-Gal model.The present study continued to investigate the effects of 5-amino-4-imidazolecarboxamide riboside (AICARA), a 5-amino-4-imidazolecarboxamide, on liver tissue injury in LPS/D-Gal induced acute liver injury in mice. The effects of AMPK activator 5-amino-4-imidazolecarboxamide riboside on liver tissue injury were studied.The mechanism of hepatocyte apoptosis was discussed.The results showed that AICAR could decrease the level of transaminase in plasma of LPS/D-Gal model mice in a dose-dependent manner within 100 mg/kg-300 mg/kg.AICAR could inhibit the production of LPS/D-Gal induced tumor necrosis factor, TNF- 伪, nitric oxide nitrogen monoxide (no) and decrease the level of myeloperoxidase (MPO) in liver tissue of model mice.Li could also inhibit the expression of kappa B nuclear factor kappa B (NF- 魏 B) in liver tissue of model mice, and inhibit the expression of kappa B nuclear factor kappa B (NF- 魏 B) in liver tissue of LPS / D-Gal model mice.The protein content of hypoxia-inducible factor-1 a (HIF-1 伪),The mRNA level of erythropoietin (EPO) and the content of lactic acid (LAA) increased significantly in liver tissue of model mice treated with AICAR. The increase of TF-HIF-1 伪 and LA levels in liver tissue of model mice was significantly inhibited. The number of TUNEL positive cells in liver tissue of model mice was also decreased after treatment with AICAR.The expression of apoptosis-promoting factor Bax and the ratio of Bax to anti-apoptotic factor Bcl-2 were down-regulated by reducing the level of activated caspase-3 protein, inhibiting the activity of caspase-3 and caspase-3, and down-regulating the ratio of Bax to anti-apoptotic factor Bcl-2.These results suggest that AICAR can attenuate acute liver injury induced by LPS/D-Gal, and its mechanism may be related to the anti-inflammatory, anticoagulant and anti-apoptotic effects of AICAR.These experimental data suggest that AMPK may play a protective role in acute liver injury induced by LPS/D-Gal. AMPK may be a new target for drug intervention in inflammatory related liver diseases.
【学位授予单位】：重庆医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R575
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，本文编号：1761459
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