HCN1在调控胃肠运动机制中的作用

发布时间：2016-11-26 10:20

  本文关键词：HCN1在调控胃肠运动机制中的作用，由笔耕文化传播整理发布。

《第四军医大学》 2012年

HCN1在调控胃肠运动机制中的作用

章鹏宇  

【摘要】：胃肠运动受到脑-肠轴的影响。脑-肠轴由中枢神经系统（CNS）、自主神经和肠神经系统(ENS)组成，参与调节胃肠运动。胃肠平滑肌细胞（SMC）存在着节律性收缩，其特征是慢波（SW）。研究表明，ICCs（Cajal间质细胞）是平滑肌慢波活动的起搏细胞，ICCs根据其所在位置不同分为4种，其中位于环形肌和纵形肌之间的肌层间ICC（IC-MY）被证实是胃肠道产生节律性慢波的起搏细胞。抑制性自主神经释放抑制性神经递质后，ICCs存在的一氧化氮合成酶（NOS）释放NO，产生胃肠道运动的抑制作用。哺乳动物独具的离子通道--超极化激活环核苷酸门控阳离子通道(HCN)具有内在的超激化激活电流（Ih）活性，已证实HCN为慢波起搏通道，并且心脏起搏和神经活动依赖HCN的活性。HCN分为4个亚型，关于HCN1在胃肠的分布以及运动方面的研究尚未见报道。本实验室前期采用了超微结构、免疫荧光双标方法，发现大鼠胃肠道ICCs上有自律性节律产生离子通道--超极化激活性环核苷酸门控阳离子通道HCN1的特异分布；采用蛋白胚胎发育表达方法观察到，在大鼠胃肠道产生稳定胃肠蠕动的关键时期表达升高，预示HCN1在ICC产生自发节律电活动中的可能存在重要意义；在此基础上，进一步采用胃肠离体肌条，在给予HCN1特异性阻断剂ZD7288阻断HCN1的功能后，离体肌条的收缩显著降低。故此证明，HCN1可能是胃肠动力起搏的始发离子通道。临床实践中发现，胃肠道缺血性改变可以明显造成患者胃肠动力障碍，那么其产生的机制是否与HCN1存在关系，目前未见明确报道。基于此，本研究通过建立大鼠胃肠道缺血模型，采用双重免疫荧光标记方法，分别观察实验组及正常参照组大鼠HCN1在胃肠道的表达变化以及与胃肠道运动相关递质的共存情况，并采用通道阻断技术进一步观察HCN1在胃肠道缺血性改变过程中的作用和可能的机制，为治疗胃肠动力障碍疾病提供理论基础。 方法 ①建立小肠缺血的动物模型；②采用电生理学的方法，检测模型大鼠的胃电以及小肠MMC的变化；③根据动物模型建立的时间，找出胃电和小肠MMC变化的情况的规律。采用免疫荧光技术，同步观察不同时段的模型动物的小肠HCN1的变化情况，从中筛选出变化的典型时段，并对HCN1的表达与小肠MMC的变化做相关性分析；④以缺血动物模型小肠动力变化的典型时段为基点，采用阻断技术，给予HCN1的特异性阻断剂ZD7288干预后，观察缺血改变小肠的MMC的变化情况，进一步验证HCN1的―始发‖离子通道的作用；⑤采用免疫荧光技术，对典型时段的小肠组织分别进行HCN1与SP、CGRP免疫荧光双标记，从而验证HCN1与某些脑肠肽在胃肠道缺血改变中存在着递质共存。⑥对典型时段的模型动物给予抑制性递质NO的干预，分别观察SP、CGRP的表达以及组织和血浆中其水平的变化以及小肠MMC的变化。 结果 1.胃肠道缺血性改变可以导致胃肠动力的变化。在不完全缺血的条件下，在缺血改变的初期胃肠动力处于紊乱和减低的状况，随着缺血时间延长，胃肠道的动力逐渐改善。在本研究中我们观察到，在小肠缺血的初期，胃电和小肠MMC均产生降低，并处于紊乱状态。而到缺血性改变的第5天，胃电和小肠MMC均逐渐趋于平稳状态；到第7天，胃电和小肠MMC与正常组相接近。MMC与c-kit和HCN1的表达的相关性分析显示：随着胃肠道缺血性改变的时间的延长，c-kit和HCN1的表达状况呈现线性正相关关系，提示胃肠道缺血性改变可导致胃肠动力变化，胃肠道动力可随着c-kit和HCN1的逐渐恢复而使因胃肠道缺血所导致的胃肠道动力障碍得到改善。 2． HCN1存在于在胃肠黏膜和平滑肌间隙中,与c-kit双标记阳性，在胃肠道缺血状况下表达明显增高。当HCN1的功能被阻断，因缺血性改变而导致的胃肠道动力改变可因HCN1的动力起搏作用被阻断而显著降低，进一步证实了HCN1的始发离子通道的作用。并且HCN1与调节胃肠动力相关的脑肠肽SP和CGRP存在递质共存，这种共存关系不因HCN1的功能阻断而产生影响。故此，进一步提示，SP和CGRP可能在HCN的调节中发挥重要作用。 3.当给予外源性抑制胃肠动力的脑肠肽NO进行干预后，HCN1的表达以及SP、CGRP水平均降低，由此提示，离子通道HCN1是受到兴奋性递质和抑制性递质的共同作用来调节其发挥―始发‖离子通道的作用，而且，当抑制性递质作用增强的情况下，胃肠运动将受到明显抑制。 结论 HCN1存在于胃肠黏膜及平滑肌间隙，在肠缺血后，，随着侧枝循环的不断建立，胃肠动力的起搏起始通道HCN1的活性表达升高，同时神经递质SP、CGRP也表达于小肠肌间神经丛并代偿性增高，在抑制性递质NO作用后上述指标均降低，提示HCN1可能在调节胃肠运动方面起着重要的作用，，同时HCN1接受兴奋性和抑制性递质的调节。

【关键词】：
【学位授予单位】：第四军医大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2012
【分类号】：R57
【目录】：

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