核苷类似物治疗HBV相关慢加急性肝衰竭的疗效分析及对淋巴细胞和细胞因子的影响

发布时间：2018-07-05 01:09

本文选题：慢性肝病 + 慢性乙型肝炎　；参考：《首都医科大学》2016年博士论文

【摘要】：背景和目的肝硬化急性失代偿是临床常见的病死率较高的疾病。在我国以及亚太地区,以慢性乙型肝炎为基础的肝硬化急性失代偿发生率较高。目前仍没有针对慢性乙型肝炎肝硬化急性失代偿疾病预后风险的评分模型。我们利用患者临床症状以及常用的检测指标建立了该疾病的预后危险评分模型,有利于更方便和早期的识别危险人群以指导临床治疗。方法回顾性收集2008年10月-2014年2月于首都医科大学附属北京地坛医院住院的509例慢性乙型肝炎肝硬化急性失代偿患者的临床资料,构建4周死亡预后风险评分模型;采用2005年1月-2011年2月于上海交通大学附属仁济医院住院的620例慢性乙型肝炎肝硬化急性失代偿患者的临床资料进行模型的验证。结果1.509例慢性乙型肝炎肝硬化急性失代偿患者4周死亡56例,总体死亡率为11.0%。依据APASL和EASL-CLIF标准,分别有147(28.9%)例和122(24.0%)例发生急性肝衰竭ACLF,以及35例和53例死于急性肝衰竭,分别占死亡患者的62.5%和94.6%。2.慢性乙型肝炎肝硬化急性失代偿患者中,老年人(年龄65岁)、发生自发性细菌性腹膜炎、肝性脑病Ⅲ-Ⅳ期、TBIL171μmol/L、低钠血症(血清钠135 mmol/L)是4周死亡的危险因素。包含上述5项因素的预后评分模型总分8分,其中,0-1分患者为低危人群,2-3分患者为中危人群,4-8分者属于高危人群。建模组和验证组的各危险人群的4周死亡率分别为0.9%、16.3%、63.5%(log-rank P0.0001);和13.0%、50.5%、75.9%(log-rank P0.0001),三组患者死亡率有显著差异。利用ROC检测建模组和验证组的曲线下面积AUC分别为0.918(95%CI:0.882-0.953)和0.792(95%CI:0.754-0.831),构建的模型对于建模组和验证组死亡预后风险均具有很好的评估效率。结论1.慢加急性肝衰竭是慢性乙型肝炎肝硬化急性失代并偿患者最主要的死亡原因。2.以慢性乙型肝炎肝硬化急性失代偿患者的临床特征为基础建立的简便的预后风险评分模型能够有效的评估患者的预后。背景和目的乙型肝炎相关慢加急性肝衰竭(HBV-ACLF)是一种高发病率及病死率的疾病,目前针对核苷类似物治疗该疾病仍没有公认的治疗策略。我们的研究目的是比较恩替卡韦和拉米夫定对HBV-ALCF患者短期预后的疗效。方法收集2002年12月-2015年1月311例HBV-ACLF住院患者的临床资料,患者分别应用恩替卡韦、拉米夫定抗病毒治疗,比较两组患者的8周死亡率,包括病毒量及生化指标的变化。结果143例和168例HBV-ACLF患者分别应用ETV和LAM治疗。经治疗8周,ETV组有53例(37.1%)患者死亡,LAM组有57例(33.9%)患者死亡,两组死亡率相似(p=0.414)。多因素分析显示年龄age、总胆红素TBIL、凝血INR和MELD scores是影响HBV-ACLF患者8周生存预后的独立因素。MELD scores评估患者8周死亡的最佳cut point值为24.5。MELD24.5的170例ACLF患者中有29例(17.1%)在8周内死亡,ETV组和LAM组的8周生存率相近(p=0.743);MELD≥24.5的141例ACLF患者中8周内死亡81例(57.4%),LAM组死亡率低于ETV组(p=0.039),两组在治疗4周内的病毒量和生化指标的变化相似。结论拉米夫定显著降低MELD≥24.5的HBV相关ACLF患者的8周死亡率。目的比较拉米夫定和恩替卡韦引起Con A及LPS/D-Gal N诱导的急性肝衰竭小鼠模型淋巴细胞及细胞因子的变化。分析拉米夫定和恩替卡韦影响急性肝衰竭生存预后的可能的免疫机制。方法分别给予C57BL/6J小鼠静脉注射Con A或腹腔注射LPS/D-Gal N诱导两种急性肝衰竭模型,同时立即给予双蒸水(模型组)、拉米夫定或恩替卡韦灌胃处理。检测不同处理组小鼠的血浆转氨酶水平、肝脏病理组织学改变(HE染色),比较生存率,流式细胞术检测外周血T细胞、B细胞、粒细胞及单核细胞比例,以及CBA方法检测细胞因子IL-6、IL-10、MCP-1、IFN-γ、TNF-α及IL-12p70的水平。结果1.在Con A和LPS/D-Gal N诱导的两种急性肝衰竭小鼠模型中,模型组、拉米夫定和恩替卡韦处理组的血浆转氨酶水平ALT、AST均无差异。2.在con A诱导的急性肝衰竭模型中,LAM及ETV比模型组肝脏组织病理损伤严重,ETV引起的肝脏病理损伤最严重;LPS/D-Gal N模型中,3组均有严重的肝脏组织病理损伤。3.Con A模型组小鼠24小时的生存率为90%,LAM及ETV处理组生存率分别为70%和40%;LPS/D-Gal N模型的3组小鼠6小时内死亡率100%,3组间无显著差异。4.Con A模型中,LAM组与ETV组的T细胞比例明显高于模型对照组(16.66±6.73%vt.17.25±7.75%vt.9.24±6.97%),ETV组与模型对照组间有统计学差异(t=2.454,p=0.040);LPS/D-Gal N模型的3组间T细胞、B细胞、粒细胞及单核细胞的分布比例均无差异。5.Con A模型中,ETV组IL-6水平明显低于模型对照组及LAM组(22.93±11.28pg/ml vt.47.83±18.70 pg/ml vt.58.00±55.20 pg/ml),ETV组与模型对照组间有统计学差异(t=2.634,p=0.025)。LAM组与ETV组的IL-12水平明显高于模型对照组(3226.53±815.77 pg/ml vt.3165.90±1361.12 pg/ml vt.1924.20±889.25pg/ml),LAM组与模型对照组间有统计学差异(t=2.939,p=0.012)。3组间IL-10、MCP-1、IFN-γ、TNF-α均无差异;LPS/D-Gal N模型3组间的TNF-α、MCP-1、IL-10、IFN-γ水平均无差异。结论1.LAM及ETV加重了Con A诱导的急性肝衰竭小鼠的病情及死亡,尤其ETV引起的病理损伤更严重,对死亡的影响最显著。2.LAM及ETV引起Con A诱导的急性肝衰竭小鼠的T细胞比例升高,IL-12水平升高,可能是导致肝脏损伤加重及死亡率升高的原因之一。
[Abstract]:The clinical data of patients with acute decompensated cirrhosis of chronic hepatitis B were analyzed retrospectively . Results 1.509 patients with acute decompensated liver cirrhosis were divided into high risk groups . Results 1.509 patients with acute decompensated cirrhosis were divided into high risk group . In the model of acute hepatic failure induced by Con A and LPS / D - Gal N , there were 81 cases ( 57 . 4 % ) of acute hepatic failure induced by Con A and LPS / D - Gal N . The level of IL - 6 in ETV group was significantly lower than that of model control group and LAM group ( 22.93 卤 11.28pg / ml vt . 47.83 卤 18.70 pg / ml vt . 58.00 卤 55.20 pg / ml ) , and there was statistical difference between ETV group and model control group ( t = 2.634 , p = 0.025 ) . The levels of IL - 10 , MCP - 1 , IL - 10 and IFN - 纬 in the group of LAM and ETV were significantly higher than those in the model control group ( 3226.53 卤 815.77 pg / ml vt . 3165 . 90 卤 1361.12 pg / ml vt . 1924 . 20 卤 889.25pg / ml ) .
【学位授予单位】：首都医科大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R512.62;R575.3

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